Regulierung der hämatopoetischen Differenzierung
Damit die DNA in den Nukleus einer Zelle passt, wird sie mithilfe von Histonproteinen zu Nukleosomenstrukturen zusammengefaltet. Dies verleiht der DNA Stabilität, ermöglicht Mitose, Meiose und eine genaue Kontrolle der Genexpression. Die wichtigste Voraussetzung für die Gentranskription ist, dass der abzulesende DNA-Abschnitt zugänglich gemacht wird. Dies erfolgt durch Acetylierung von Histonen - ein Prozess, der durch die antagonistische Aktivität Chromatin-modifizierender Enzyme geregelt wird, so genannten Histon-Acetyltransferasen (HATs) und Histon-Deacetylasen (HDACs). Die Linienspezifikationsprozesse bei hämatopoetischen Zelllinien werden durch interagierende Transkriptionsfaktoren reguliert, die ein bestimmtes Expressionsmuster generieren. Um die Spezifität von HDACs in dem hämatopoetischen System zu untersuchen, konzentrierte sich das EU-finanzierte Projekt HDAC hematopoiesis (Role of class IIa histone deacetylases in hematopoietic cell differentiation) auf die Rolle von HDAC7 im Linienspezifikationsprozess. Aufgaben waren unter anderem, HDAC7-Zielgene in B-Zell-Vorläufern zu finden, und zu untersuchen, inwieweit HDAC7 an der Umwandlung von B-Zellvorläufern zu Makrophagen und B-Zellen beteiligt sind. Wie sich zeigte, wird die HDAC7-Expression während der Transdifferenzierung von B-Zell-Vorläufern zu Makrophagen herunterreguliert, gleichzeitig werden B-Zell-spezifische Gene stummgeschaltet. Die Rekrutierung des Enzyms für den Promoter wichtiger myeloid-spezifischer Gene initiiert dann den Transkriptionsprozess und ein myeloidspezifisches genetisches Programm. Weiterhin wurde die Rolle von HDAC7 in vivo experimentell untersucht. Eine HDAC7-spezifische Deletion in B-Zell-Vorläufern aus Knochenmark blockierte die B-Zell-Entwicklung, was auf die zentrale Rolle von HDAC7 bei der B-Zell-Differenzierung in vivo hindeutet. Die Ergebnisse von HDAC hematopoiesis zeigten erstmals, dass HDAC7 einer der wichtigsten Repressoren für Zelllinien auf Transkriptionsebene ist und für die ordnungsgemäße Entwicklung und Identität von B-Lymphozyten benötigt wird. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten sich langfristig für medizinische Anwendungen in der Hämatologie und Immunologie eignen.
