En búsqueda de los orígenes de la leucemia infantil
El gen de la leucemia de linaje mixto (LLM) es uno de los que más frecuentemente se encuentran mutados en las leucemias agudas infantiles, y provoca fusiones que involucran a más de cincuenta agentes diferentes. La detección de translocaciones del gen de la LLM en el momento del diagnóstico es un importante marcador de pronóstico negativo de dicha enfermedad. En la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil, la MLL-AF4 es muy común y ya se presenta en el útero. Sin embargo, se sabe muy poco acerca de la naturaleza de la célula diana de la proteína que se va a transformar en el seno del embrión y sobre los mecanismos responsables de su afiliación al linaje de las células B. Aunque existen varios modelos murinos de LLM, ninguno logra replicar muchas de las características de la enfermedad humana, lo que sugiere que hay pasos esenciales durante el desarrollo temprano humano que son necesarios para que se desencadene el inicio de la leucemia. Los investigadores del proyecto Leukaemogenesis se propusieron solucionar este problema y para ello trataron de determinar qué población celular era más vulnerable a la transformación que desencadena el gen MLL-AF4. En primer lugar, los científicos estudiaron a fondo, tanto in vitro como in vivo, el impacto en el desarrollo de la expresión del gen MLL-AF4 en células madre progenitoras hematopoyéticas (HSPC) aisladas a partir de sangre del cordón umbilical. La proteína MLL-AF4 fomentaba, in vivo, el injerto y anidamiento multilinaje hematopoyético de las HSPC, su potencial clonogénico in vitro, y mejoraba su proliferación. Sin embargo, por sí sola, no era suficiente para inducir la aparición de la leucemias, lo que indica que o bien se requieren otros eventos para desarrollar la leucemia o que estas células no son la diana apropiada. De manera similar, la expresión del MLL-AF4 no era suficiente para transformar células hematopoyéticas diferenciadas a partir de células madre embrionarias humanas (hESC). Curiosamente, se observó una reducción de la producción de células hematopoyéticas paralela a una mejora del destino de las células endoteliales maduras, lo que apunta a que la MLL-AF4 distorsiona el potencial de los precursores comunes hemato-endoteliales, inclinándolos marcadamente hacia un destino de célula endotelial. Los científicos esperan poder desentrañar el mecanismo preciso de la transformación celular mediada por la MLL-AF4 mediante el estudio de células madre pluripotentes inducidas (iPS) a partir de blastos de pacientes infantiles. Pese a todo, la plataforma generada durante el proyecto Leukaemogenesis constituye una herramienta importante para el estudio de los mecanismos celulares y moleculares que influyen en el desarrollo embrionario temprano y que, más adelante, podría aplicarse a la detección de fármacos y a pruebas de toxicidad.
