Découvrir l'origine de la leucémie infantile
Le gène de la leucémie de lignée mixte (MLL - mixed lineage leukaemia) est l'une des mutations les plus fréquentes dans la leucémie infantile aiguë. Il conduit à des fusions impliquant plus de 50 partenaires. La détection des translocations de MLL lors du diagnostic est un important marqueur de pronostic négatif de la maladie. MLL-AF4 est très fréquent en cas de leucémie aiguë lymphoblastique chez l'enfant, et se déclare in utero. Cependant, on ignore très largement la nature des cellules cibles qui sont transformées dans l'embryon ainsi que l'origine de l'affiliation de la lignée cellulaire B. Il existe divers modèles murins pour la leucémie MLL, mais ils ne répliquent pas bon nombre d'aspects de la maladie chez l'homme, suggérant que l'apparition de la leucémie dépend d'étapes critiques durant le développement précoce de l'embryon humain. Le projet Leukaemogenesis financé par l'UE s'est attaqué à ce problème, afin de déterminer la population cellulaire qui risquait le plus d'être transformée par le gène MLL-AF4. Comme première approche, les scientifiques ont exploré l'impact in vitro et in vivo sur le développement de l'expression de MLL-AF4 chez les cellules souches hématopoïétiques (HSPC) venant du sang du cordon ombilical. Le gène MLL-AF4 semblait augmenter leur prolifération, leur potentiel clonogène et le greffage in vivo de plusieurs lignées hématopoïétiques. Cependant, le fait d'induire la leucémogenèse n'était pas suffisant en soi, montrant que d'autres actions étaient nécessaires pour déclencher la leucémie, ou que ces cellules n'étaient pas la bonne cible. De même, l'expression de MLL-AF4 ne suffisait pas à transformer des cellules hématopoïétiques différenciées en cellules souches humaines embryonnaires. Point intéressant, on a constaté l'association d'une moindre production de cellules hématopoïétiques avec un meilleur devenir des cellules endothéliales matures, ce qui suggère que MLL-AF4 a détourné le potentiel de précurseurs hémato-endothéliaux vers un caractère endothélial. Les scientifiques espèrent découvrir le mécanisme exact de la transformation cellulaire induite par MLL-AF4, en étudiant des cellules souches pluripotentes induites à partir de blastes d'enfants malades. Néanmoins, la plateforme réalisée durant le projet Leukaemogenesis constitue un excellent outil pour étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires durant le développement embryonnaire précoce, et pourrait servir à l'analyse de médicaments et de leur toxicité.