Auf der Suche nach den Ursprüngen der Säuglingsleukämie
Das Gen der Leukämie gemischter Abstammung (mixed lineage leukaemia, MLL) ist eines der am häufigsten mutierten Gene bei Säuglingsleukämie und führt zu Fusionen mit mehr als 50 verschiedenen Partnern. Das Vorkommen von MLL-Translokationen ist ein starker negativer prognostischer Marker bei dieser Erkrankung. Bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) im Säuglingsalter ist MLL-AF4 sehr verbreitet und entsteht in utero. Allerdings weiß man sehr wenig über die Art der Zielzelle, die im Embryo transformiert wird, oder über die für die Zugehörigkeit der B-Zell-Linie verantwortlichen Mechanismen. Obwohl es verschiedene Mausmodelle für MLL gibt, können sie viele Funktionen der menschlichen Krankheit nicht replizieren. Das lässt darauf schließen, dass es bei der Entstehung von Leukämie wesentliche Schritte während der frühen menschlichen Entwicklung gibt. Vor dem Hintergrund dieser Problemstellung wurde das EU-finanzierte Projekt Leukaemogenesis ins Leben gerufen, um die Zellpopulation zu bestimmen, die am anfälligsten für Transformation durch das MLL-AF4-Gen war. In einem ersten Ansatz untersuchten die Wissenschaftler die in vitro und in vivo Auswirkungen von MLL-AF4-Expression bei der Entwicklung auf hämatopoetische Vorläuferzellen (HSPCs), die aus dem Nabelschnurblut isoliert wurden. MLL-AF4 schien die Proliferation, das klonogene Potenzial und das in vivo multilineage hämatopoetische Anwachsen von HSPCs zu verstärken. Es reichte jedoch nicht aus, um eine Leukämogenese alleine zu induzieren, was darauf hinweist, dass entweder zusätzliche Treffer erforderlich waren, um Leukämie zu entwickeln, oder dass diese Zellen nicht das richtige Ziel waren. Auf ähnliche Weise war die MLL-AF4-Expression nicht ausreichend, um hämatopoetische Zellen, differenziert aus humanen embryonalen Stammzellen (HES), zu transformieren. Interessanterweise wurde beobachtet, dass gleichzeitig mit einem verbesserten Schicksal der ausgereiften Endothelzellen weniger hämatopoetische Zellen produziert wurden, was darauf hindeutet, dass MLL-AF4 das Potenzial der gemeinsamen hämato-endothelialen Vorläuferzellen auf ein eher endotheliales Zellschicksal verzerrte. Die Wissenschaftler sind zuversichtlich, dass der genaue Mechanismus der MLL-AF4-vermittelten Zelltransformation anhand von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) aus Blasten von Säuglingen erforscht werden kann. Dennoch stellt die während des Projekts geschaffene Plattform ein wichtiges Werkzeug für die Untersuchung zellulärer und molekularer Mechanismen während der frühen embryonalen Entwicklung dar und könnte weiter für Wirkstoff-Screenings und Untersuchungen der Toxizität genutzt werden.
