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High throughput molecular diagnostics in individual patients for genetic diseases with heterogeneous clinical presentation

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Neue Diagnostik für heterogene genetische Krankheiten

Ein ehrgeiziges EU-finanziertes Projekt betrieb bahnbrechende Forschung auf dem Gebiet der genetischen Diagnostik für polygenetische Erkrankungen (Mutationen in mehreren Genen). Das Projekt TECHGENE entwickelte Hochdurchsatz-Sequenzierungsmethoden zur mehrerer Erkrankungen.

Gesundheit

Mit den neuen Möglichkeiten der Gensequenzierung wächst auch die Nachfrage nach Genanalysen für therapeutische Zwecke. Allerdings sind an den meisten genetischen Erkrankungen mehrere Gene beteiligt, sodass die Ursachen sehr heterogen sind. Die jüngst entwickelte MPS-Methode (massiv-parallele Sequenzierung) ermöglicht die gleichzeitige Sequenzierung von Genen im Hochdurchsatzverfahren. TECHGENE entwickelte das genomweite Sequenzierungsverfahren (WGS) für die Analyse spezifischer genetischer Erkrankungen weiter. Der erste Projektabschnitt umfasste im Wesentlichen zwei Schritte: zum einen Mutationsanalysen von Patientenproben, zum anderen die Entwicklung von HTS-Reagenzien (HTS: high-throughput sequencing) und Protokollen zur Analyse bekannter und unbekannter Mutationen. TECHGENE präzisierte die HTS-Methoden für die Analyse polygenetischer Erkrankungen, u.a. Hämoglobinopathien, Brustkrebs, sensorische Störungen wie Netzhautdystrophien und Hörverlust, Paraplegie und Ataxie sowie viele kognitive Entwicklungsstörungen. Für die Brustkrebsdiagnose wurden zwei unterschiedliche Mutationsanalyseverfahren getestet und Methoden zur Anreicherung entwickelt und ausgewertet. Wesentliche Fortschritte wurden auch bei neurologischen Bewegungsstörungen verzeichnet. Die Projektpartner entwickelten gemeinsam eine Gene-Capture-Methode für genetisch bedingte motorische Störungen, speziell rezessive Ataxie und Paraplegie, an denen bis zu 100 Gene beteiligt sein können. Die Methode soll nun auf Dystonie und die erbliche Form der Parkinson'schen Krankheit erweitert werden. Getestet wurden im Rahmen von TECHGENE auch mehrere alternative Strategien für Gene-Capture und Amplifizierung (etwa RainDance), um enzymatische Verstärkungsreaktionen, den so genannten "enrichment bias", auszuschließen. Die Ergebnisse sind über die Projektwebseite http://www.techgene.eu/project abrufbar und wurden auf Konferenzen und in wissenschaftlichen Beiträgen vorgestellt. In Prag wurden vier Workshops organisiert und ein Schulungszentrum dazu eingerichtet. In der genetischen Diagnostik müssen in Abhängigkeit von nationalstaatlichen Regelungen auch immer rechtliche und ethische Aspekte berücksichtigt werden, deren Analyse gemeinsam mit dem Fachausschuss der Europäischen Gesellschaft für Humangenetik vorbereitet wird. Inzwischen wurde am Modell Brustkrebs mit der Auswertung finanzieller und ökonomischer Aspekte bei der Umsetzung der neuen HTS in die klinische Praxis begonnen. Die Arbeit von TECHGENE soll der europäischen Forschung eine Vorreiterrolle in dieser wichtigen diagnostischen Forschung verschaffen.

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