Faire la lumière sur la maladie de Parkinson
Alors que la forme la plus fréquente de la maladie de Parkinson est plutôt sporadique, certaines mutations sont à l'origine d'une forme mendélienne de la maladie de Parkinson. Ce groupe de maladies héréditaires rares peut à son tour être divisé en forme autosomique dominante ou en forme récessive, chacune d'entre elle étant caractérisée par un ensemble spécifique de mutations. Les bases moléculaires de la maladie de Parkinson commune pourraient par conséquent être identifiées en étudiant comment ces anomalies génétiques mènent à la maladie. Le projet MEFOPA(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) («European project on Mendelian forms of Parkinson's disease») a donc axé ses recherches sur l'identification et la validation des voies moléculaires associées à la maladie, à certaines cibles thérapeutiques et aux biomarqueurs de susceptibilité à la maladie ou à son évolution. La maladie de Parkinson mendélienne a été utilisée comme modèle pour étudier les mécanismes et les voies moléculaires de la pathogénèse. Ce travail comportait trois sous-projets. Le premier portait sur les mécanismes pathogènes générés par les mutations de gènes dominants, mécanismes qui par ailleurs se sont révélés interconnectés. Les mutations autosomiques récessives étudiées dans le deuxième sous-projet sont à l'origine d'un état de stress cellulaire accru, d'un dysfonctionnement mitochondrial et d'une augmentation de la concentration en radicaux libres (espèces réactives de l'oxygène). Ces résultats obtenus sur des lignées cellulaires et des modèles animaux ont été ensuite confirmés sur des échantillons de patients et des cellules ex vivo dans le cadre du troisième sous-projet. Ces patients symptomatiques et asymptomatiques ont été incorporés dans un registre européen, créant de fait la plus grande cohorte de patients souffrant d'une maladie de Parkinson héréditaire. Ce registre permet ainsi la comparaison transversale et longitudinale des différentes formes de Parkinson mendélienne avec des témoins en bonne santé. Les partenaires du projet ont également établi une banque biologique contenant liquides corporels, cellules et tissus de patients afin de pouvoir identifier des biomarqueurs de la maladie. Ils ont évalué de manière exhaustive les modifications transcriptionnelles et protéomiques de cellules ex vivo prélevées sur les patients souffrant de maladie de Parkinson mendélienne. Les membres du projet ont ainsi obtenu des informations sur les voies pathogènes de la maladie au niveau transcriptomique, protéomique et biochimique. Ils ont pu identifier des marqueurs spécifiques des différentes formes génétiques de la maladie de Parkinson. Ces connaissances, accompagnées de la création du plus grand registre mondial de porteurs de mutations de la maladie de Parkinson, ouvrent la voie à des essais interventionnels. Ainsi, une cohorte génétique de patients Parkinson porteurs de mutations autosomiques dominantes du gène de l'alpha synucléine est actuellement recrutée par le nouveau projet MULTISYN dans le cadre du septième programme-cadre de l'Union européenne, une étude interventionnelle sur l'approche d'anticorps thérapeutiques.
Mots‑clés
Maladie de Parkinson, neuroprotecteur, mendélien, autosomique, mutations, anomalies génétiques, voies moléculaires, alpha synucléine
