Neues zu molekularen Signalwegen der Parkinson-Krankheit
Die häufigste Form von Parkinson ist die sporadische Form. Bestimmte Mutationen können aber auch so genannte Mendelsche Formen der PD auslösen. Bei dieser Gruppe seltener Erbkrankheiten werden autosomal dominante und rezessive Formen unterschieden, die eine jeweils spezifische Reihe von Mutationen aufweisen. Welche molekularen Prozesse der häufigen Form der PD zugrunde liegen, soll nun durch Mutationsanalysen in Zusammenhang mit der PD-Progression enthüllt werden. Schwerpunkt der Initiative "European project on Mendelian forms of Parkinson's disease" (MEFOPA)(öffnet in neuem Fenster) war die Identifizierung und Validierung von krankheitsauslösenden molekularen Signalwegen, Zielmolekülen und Biomarkern für Krankheitsanfälligkeit und Progression. Die Mendelsche PD diente als Modell für pathogene molekulare Mechanismen und Signalwege. Die Forschungsarbeit war in drei Teilprojekte gegliedert. Der erste Schwerpunkt lag auf pathogenen Mechanismen, denen Mutationen in dominanten Genen zugrunde liegen und die miteinander interagieren. Autosomal-rezessive Mutationen - Schwerpunkt des zweiten Teilprojekts – erhöhten zellulären Stress, Mitochondrienfehlfunktionen und die Anzahl radikaler Sauerstoffspezies. Die an Zelllinien und Tiermodellen gewonnen Erkenntnisse wurden dann an Patientenproben und Ex-vivo-Zellen im dritten Projektabschnitt validiert. Ein europäisches Register erfasste symptomatische und asymptomatische Patienten und ist die bislang größte Kohorte mit Mendelscher PD. Anhand des Registers können nun in Quer- und Längsschnittanalysen verschiedene Mendelsche Formen und gesunde Kontrollgruppen verglichen werden. Zudem wurde eine Biobank mit Körperflüssigkeiten, Zellen und Gewebeproben von Patienten eingerichtet, in der nach entsprechenden Biomarkern gesucht werden kann. In Ex-vivo-Zellen von Patienten mit Mendelscher PD wurde zudem detailliert nach Veränderungen auf Transkriptions- und Proteomebene gesucht. MEFOPA liefert damit wichtige Informationen zu pathogenen Signalwegen auf Transkriptom-, Proteom- und biochemischer Ebene und identifizierte spezifische Biomarker für Mendelsche Formen von PD. Dieses Wissen kann zusammen mit dem weltweit größten Register für Träger von PD-Mutationen die Grundlage für künftige Interventionsstudien bilden. So analysiert derzeit MULTISYN eine genetische Kohorte von Patienten mit autosomal-dominanter PD und Alpha-Synuclein-Mutationen. Schwerpunkt dieser unter dem Siebten Rahmenprogramm finanzierten explorativen interventionellen Studie ist die Entwicklung einer neuen Antikörpertherapie.
Schlüsselbegriffe
Parkinson-Krankheit, neuroprotektiv, Mendel, autosomal, Mutation, Gendefekt, molekulare Signalwege, Alpha-Synuclein
