Más información sobre las enfermedades lisosómicas
Las enfermedades lisosómicas tienen su origen en anomalías genéticas de las enzimas lisosómicas que provocan la acumulación intracelular de sustratos celulares sin degradar, produciendo de este modo distintos fenotipos patológicos en función del metabolito afectado. El proyecto financiado con fondos europeos «A European consortium for lysosomal disorders» (EUCLYD) estudió la fisiopatología de distintas enfermedades lisosómicas —como la deficiencia múltiple de sulfatasa, la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Pompe y la mucopolisacaridosis (MPS VI)— y en concreto los mecanismos que explican los fenotipos patogénicos y las consecuencias de la acumulación de metabolitos. Uno de los descubrimientos más importantes del consorcio fue una red regulatoria génica común que controla la función y biogénesis lisosómica a través del factor de transcripción TFEB. La sobreexpresión de este factor de transcripción permitió recuperar la función de almacenaje dañada y la morfología celular normal en modelos murinos de enfermedades lisosómicas. El trabajo realizado sobre la enfermedad de Pompe con almacenamiento de glucógeno sacó a la luz varias anomalías celulares, como un aumento de la autofagia y el tráfico anómalo y el reciclado del receptor de manosa-6-fosfato independiente de cationes (CI-MPR). El análisis de las mutaciones del gen alfa glucosidasa ácida (GAA) en pacientes de la enfermedad de Pompe mostró la existencia de una correspondencia intensa de éstas con el fenotipo patogénico. La terapia de sustitución enzimática por la forma recombinante de la alfa-glucosidasa humana (rhGAA) es el único tratamiento aprovado para la enfermedad de Pompe, pero el aumento de los anticuerpos neutralizantes que provoca pone en entredicho su eficacia. Los socios de EUCLYD adoptaron un método basado en terapia de potenciación dirigido a la actividad residual de GAA, el cual podría tan sólo ser útil para ciertos genotipos de GAA. En lo referente a la enfermedad de Gaucher, caracterizada por una acumulación anómala de esfingolípidos a causa de una deficiencia de la enzima beta-glucocerebrosidasa, el equipo descubrió una regulación positiva notable de la quimioquina CCL18 relacionada con la osteonecrosis. Un modelo murino de la enfermedad permitió al consorcio optimizar una terapia génica con objeto de introducir el gen de la glucosilceramidasa en estado natural en células madre hematopoyéticas. En paralelo se comprobó la eficiencia de varios inhibidores a la hora de aliviar sus síntomas. Los estudios clínicos realizados con pacientes de MPS VI con un almacenamiento anómalo de glicosoaminglicanos mejoró los protocolos de diagnóstico existentes y el seguimiento clínico de los pacientes afectados. Además se creó un protocolo terapéutico en modelos animales de MPS VI en el que se incluyó la administración y la secreción hepática sostenida y a largo plazo de arilsulfatasa B. Por último se demostró la eficacia de otras estrategias alternativas dotadas de agentes reductores de sustrato en células de pacientes con MPS VI. En suma, el proyecto EUCLYD proporcionó información importante sobre los mecanismos de la enfermedad lisosómica y sobre los efectos secundarios de la acumulación de metabolitos. La identificación de biomarcadores de la enfermedad y el desarrollo de distintas estrategias de tratamiento podrían conducir a una modificación positiva del pronóstico clínico de estas enfermedades discapacitantes.
