Migliorare la nostra comprensione dei disturbi lisosomiali
I disturbi da accumulo lisosomiale (LSD) sono causati da difetti genetici in enzimi lisosomiali, che portano a un accumulo intracellulare di substrati cellulari non degradati, da cui risulta una serie di fenotipi patologici dipendenti dal metabolita. Lo studio della fisiopatologia di vari LSD (ad esempio la deficienza multipla di solfatasi (MSD), la malattia di Gaucher, la malattia di Pompe (PD) e la mucopolisaccaridosi (MPS VI)) ha costituito l'oggetto del progetto EUCLYD ("A European consortium for lysosomal disorders"), finanziato dall'UE, con l'obiettivo fondamentale di studiare i meccanismi che spiegano il fenotipo della malattia e gli effetti dell'accumulo di metaboliti. Un'importate impresa realizzata dal consorzio è stata la scoperta di una rete regolatoria genica comune che controlla la biogenesi lisosomiale e la funzione mediata dal fattore di trascrizione TFEB. In modelli murini di LSD, la sovra-espressione di TFEB liberava l'accumulo patologico e ripristinava la normale morfologia cellulare. Le attività relative alla PD da accumulo di glicogeno hanno rivelato una certa quantità di anomalie cellulari nei pazienti, tra cui una maggiore autofagia e un traffico e riciclo aberrante del recettore indipendente dal catione mannosio-6-fosfato (CI-MPR). L'analisi delle mutazioni del gene di acido alfa-glucosidasi (GAA) nei pazienti affetti dalla malattia di Pompe ha rivelato una forte correlazione con il fenotipo della malattia. La terapia enzimatica sostitutiva con l'alfa-glucosidasi umana ricombinante (rhGAA) attualmente costituisce il solo trattamento approvato per la PD, ma la comparsa di anticorpi neutralizzanti solleva un problema di efficacia. I partner di EUCLYD hanno sviluppato un approccio basato sulla terapia di potenziamento per l'attività GAA residua, che però potrebbe limitarsi soltanto a certi genotipi GAA. Riguardo alla malattia di Gaucher (caratterizzata da un accumulo anomalo di sfingolipidi dovuto a un deficit di beta-glucocerebrosidasi) i ricercatori hanno scoperto una significativa up-regolazione della chemochina CCL18 legata alla comparsa di osteonecrosi. Utilizzando un modello murino della malattia, il consorzio ha ottimizzato un approccio basato sulla terapia genica che prevede la somministrazione di gene selvatico di glucosilceramidasi in cellule staminali ematopoietiche. Si è proceduto simultaneamente a testare vari inibitori in relazione alla loro efficienza nell'alleviare i sintomi della malattia. Il lavoro clinico su pazienti affetti da MPS VI con accumulo anomalo di glicosaminiglicani (GAG) ha prodotto migliori protocolli per la diagnosi e il follow-up clinico di tali pazienti. È stato redatto un protocollo di terapia genica in modelli animali affetti da MPS VI, che implica la somministrazione e il rilascio controllato a lungo termine di arilsolfatasi B dal fegato. In cellule provenienti da pazienti affetti da MPS VI, si sono dimostrate efficaci strategie alternative con agenti capaci di ridurre il substrato. Nel complesso, il progetto EUCLYD ha fornito importanti conoscenze approfondite sui meccanismi sottostanti ai LSD e sugli effetti secondari causati dall'accumulo di metaboliti. Attraverso l'identificazione di biomarcatori delle malattie e lo sviluppo di varie strategie di trattamento, i partner sperano di modificare il decorso clinico di tali malattie debilitanti.
