Mieux connaître les maladies lysosomales
Les anomalies de surcharge lysosomale résultent de déficiences d''origine génétique dans les enzymes des lysosomes, conduisant à l''accumulation dans les cellules de produits non dégradés. Ces perturbations conduisent à des phénotypes pathologiques variés, selon les métabolites impliqués. Le projet EUCLYD («A European consortium for lysosomal disorders») financé par l''UE avait pour but d''étudier plusieurs maladies lysosomales comme celle d''Austin, de Gaucher et de Pompe, et la mucopolysaccharidose (MPS VI). L''objectif était d''étudier les mécanismes expliquant le phénotype des maladies et les effets de l''accumulation des métabolites. L''un des résultats importants du consortium a été de découvrir un réseau commun de régulation des gènes, contrôlant la biogenèse et la fonction des lysosomes via le facteur de transcription TFEB. Chez des modèles murins, la surexpression de ce facteur a éliminé la surcharge pathologique et restauré la morphologie normale des cellules. Les travaux sur la maladie de Pompe (accumulation de glycogène) ont révélé plusieurs anomalies cellulaires, comme une autophagie plus élevée ainsi qu''une circulation et un recyclage aberrant du récepteur CI-MPR (récepteur du mannose 6-phosphate indépendant du calcium). L''analyse de la mutation du gène GAA (glucosidase alpha acide) chez les patients atteints de la maladie de Pompe a révélé une forte corrélation avec le phénotype malade. Le seul traitement actuellement approuvé de la maladie de Pompe est le remplacement de l''enzyme par une GAA humaine recombinante, mais l''apparition d''anticorps neutralisants soulève un problème d''efficacité. Les partenaires d''EUCLYD ont mis au point une thérapie d''amélioration approuvée, pour l''activité résiduelle de la GAA, mais elle pourrait être limitée à certains génotypes. Concernant la maladie de Gaucher (caractérisée par l''accumulation de sphingolipides suite à un déficit en bêta-glucocérébrosidase), les chercheurs ont constaté une sur-régulation notable de la chimiokine CCL18 associée à l''apparition d''ostéonécrose. À l''aide d''un modèle murin de la maladie, le consortium a optimisé une thérapie génique visant à intégrer le gène normal de la glucocérébrosidase dans les cellules souches hématopoïétiques. En parallèle, divers inhibiteurs ont été testés pour leur capacité à soulager les symptômes. Les travaux cliniques sur des patients atteints de MPS VI (surcharge de glycosaminoglycanes) ont conduit à améliorer les protocoles pour le diagnostic et le suivi de ces patients. Le projet a également établi un protocole de thérapie génique sur des modèles animaux de cette maladie, assurant l''administration et la libération à long terme d''arylsulfatase B par le foie. D''autres stratégies utilisant des agents réduisant le taux de substrat se sont avérées efficaces sur des cellules provenant de patients MPS VI. Le projet EUCLYD a généré d''importantes connaissances sur les mécanismes des maladies de surcharge lysosomale ainsi que sur les effets secondaires de l''accumulation des métabolites. Via l''identification de biomarqueurs et la conception de diverses stratégies de traitement, les partenaires espèrent modifier le déroulement clinique de ces maladies graves.
