Zgłębienie wiedzy na temat zaburzeń lizosomalnych W normalnych warunkach fizjologicznych, większość procesów oczyszczania komórek organizmu odbywa się w wyspecjalizowanych organellach, lizosomach. Upośledzenie funkcji lizosomalnej prowadzi do szeregu patologii, zwykle związanych ze zwyrodnieniem układu nerwowego. Zdrowie © Thinkstock Lizosomalne choroby spichrzeniowe (LSD) spowodowane są wadami genetycznymi enzymów lizosomalnych, które prowadzą do wewnątrzkomórkowego gromadzenia się nierozłożonych substratów komórkowych. Wynikiem jest szereg patologicznych fenotypów w zależności od metabolitu. Badanie patofizjologii rozmaitych LSD, takich jak niedobór wielu sulfataz (MSD), choroba Gauchera, choroba Pompego (PD) i mukopolisacharydoza (MPS VI), było tematem finansowanego ze środków UE projektu EUCLYD ("A European consortium for lysosomal disorders"). Ostatecznym celem było zbadanie mechanizmów, które wyjaśniają fenotyp choroby oraz skutki gromadzenia się metabolitów. Ważnym osiągnięciem konsorcjum było odkrycie wspólnej sieci regulacji genów, która kontroluje biogenezę lizosomalną i funkcję regulowaną przez czynnik transkrypcji TFEB. Nadmierna ekspresja TFEB pomogła w patologicznym magazynowaniu i przywróciła normalną morfologię komórkową w modelach mysich LSD. Prace nad spichrzającą glikogen chorobą PD ujawniły szereg nieprawidłowości komórkowych u pacjentów, w tym zwiększoną autofagię i nietypowy ruch oraz recykling niezależnego od kationów receptora 6-fosforanu mannozy (CI-MPR). Analiza mutacji genu kwaśnej alfa-glukozydazy (GAA) u pacjentów z chorobą Pompego ujawniła silne powiązanie z fenotypem choroby. Terapia zastępcza enzymu rekombinowaną ludzką alfa-glukozydazą (rhGAA) to obecnie jedyna zatwierdzona metoda leczenia PD, jednak pojawienie się neutralizujących przeciwciał podnosi kwestię efektywności. Partnerzy projektu EUCLYD opracowali terapię wzmacniającą dla aktywności rezydualnej GAA, która jednak może ograniczać się jedynie do określonych genotypów GAA. W kwestii choroby Gauchera – którą charakteryzuje anormalne nagromadzenie się sfingolipidów w związku z niedoborem beta-glukocerebrozydazy – naukowcy odkryli znaczącą regulację w górę chemokinu CCL18 powiązaną z pojawieniem się osteonekrozy. Wykorzystując model mysi choroby, konsorcjum zoptymalizowało podejście terapii genowej, którego celem było dostarczenie genu dzikiego typu glukosylceramidazy do hematopoetycznych komórek macierzystych. Jednocześnie, przetestowano rozmaite inhibitory pod kątem ich wydajności w celu złagodzenia objawów choroby. Prace kliniczne prowadzone na pacjentach z MPS VI, u których dochodzi do anormalnego magazynowania glikozaminoglikanów (GAG), doprowadziły do ulepszenia protokołów dla potrzeb diagnozowania i prowadzenia klinicznych badań kontrolnych na chorych. Powstał również protokół terapii genowej na modelach zwierzęcych MPS VI, który umożliwiał dostarczanie i długofalowe przedłużone uwalnianie arylsulfatazy B przez wątrobę. Alternatywne strategie z wykorzystaniem redukujących substrat czynników okazały się skuteczne w komórkach uzyskanych od pacjentów chorych z MPS VI. Podsumowując, projekt EUCLYD dostarczył ważnych informacji na temat mechanizmów odpowiadających za LSD oraz na temat skutków wtórnych wywołanych gromadzeniem się metabolitów. Poprzez identyfikację biomarkerów chorobowych i rozwój różnych strategii leczenia, partnerzy mają nadzieję na zmodyfikowanie przebiegu klinicznego tych wyniszczających schorzeń.
