Neue Erkenntnisse zu lysosomalen Speicherkrankheiten
Ursachen für lysosomale Speicherkrankheiten (LSK) sind genetische Defekte bei lysosomalen Enzymen. Dabei kommt es zur intrazellulären Akkumulation zellulärer Abfallprodukte, was sich in verschiedensten pathologischen Phänotypen in Abhängigkeit vom jeweiligen Metaboliten manifestiert. Untersuchungen zur Pathophysiologie verschiedener LSK wie multipler Sulfatase-Defizienz (MSD), Gaucher-Syndrom, Morbus Pompe (PD) und Mukopolysaccharidose (MPS VI) waren Schwerpunkte des EU-finanzierten Projekts EUCLYD (A European consortium for lysosomal disorders). Dabei sollten Mechanismen analysiert werden, die den pathologischen Phänotypen sowie die Effekte der Metabolitenakkumulation erklären. Ein wichtiges Resultat der Forschungen war die Entdeckung eines genregulatorischen Netzwerks, das die lysosomale Biogenese und die TFEB-vermittelte Funktion kontrolliert. Die Überexpression des Transkriptionsfaktors TFEB wirkte der pathologischen Akkumulation entgegen und stellte die normale Zellmorphologie im LSK-Mausmodell wieder her. Untersuchungen zu Morbus Pompe, bei der Glykogen akkumuliert wird, ergaben mehrere zelluläre Anomalien bei den Patienten, darunter eine verstärkte Autophagie sowie der gestörte Transport und Abbau des Kation-unabhängigen Mannose-6-Phosphatrezeptors (CI-MPR). Mutationsanalysen des GAA-Gens (Alpha-Glucosidase bzw. saure Maltase) bei Pompe-Patienten zeigten eine starke Korrelation mit dem Krankheitsphänotypen. Eine Enzymersatztherapie mit rekombinanter menschlicher Alpha-Glucosidase (rhGAA) ist die derzeit einzig zugelassene Behandlungsform bei PD, neue neutralisierende Antikörper könnten nun die Wirksamkeit deutlich verbessern. Die Partner von EUCLYD entwickelten eine unterstützende Therapie, basierend auf der residualen GAA-Aktivität, die allerdings auf bestimmte GAA-Phänotypen beschränkt sein könnte. Beim Gaucher-Syndrom und der krankhaften Akkumulation von Sphingolipiden aufgrund einer Beta-Glukocerebrosidase-Defizienz wurde eine signifikante Hochregulierung des Chemokins CCL18 beobachtet, die mit der Entstehung einer Osteonekrose korreliert. An einem Mausmodell für die Erkrankung wurde eine Genersatztherapie optimiert, mit der das Wildtyp-Gen der Glukosylceramidase in hämatopoetische Stammzellen transferiert werden kann. Gleichzeitig wurden mehrere Inhibitoren auf eine mögliche Linderung der krankheitsbedingten Symptome getestet. Klinische Studien mit MPS VI-Patienten mit krankhafter Akkumulation von GAG (Glycosaminoglykanen) resultierten in verbesserten Protokollen zur Diagnose und klinischen Nachsorge betroffener Patienten. Etabliert wurde auch ein Gentherapieprotokoll bei MPS VI-Mausmodellen für den Transport und die langfristige kontrollierte Freisetzung von Arylsulfatase B in der Leber. Alternative Strategien mit substratreduzierenden Substanzen erwiesen sich als effektiv in Zellen von MPS VI-Patienten. Insgesamt lieferte EUCLYD wichtige neue Einblicke in die Mechanismen von LSK und die Sekundäreffekte aufgrund der Metabolitenakkumulation. Durch Identifizierung von Biomarkern für die Erkrankung und die Entwicklung verschiedenster Behandlungsstrategien könnte nun, so hofft man, der klinische Verlauf dieser schweren Erkrankungen gemildert werden.
