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Understanding and fighting metastasis via dissection of the Core Invasive Machinery

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Eine neue Runde im Kampf gegen Metastasen

Eines der Merkmale bösartiger Tumoren ist die Absiedelung von Krebszellen, die dann entfernter liegende Organe befallen – ein Prozess, der als Metastase bezeichnet wird. Die genaue Erforschung der komplexen Mechanismen und Interaktionen zwischen Krebszelle und Umgebung ist Voraussetzung, um wirksam gegen Krebs vorgehen zu können.

Gesundheit

Metastasierende Zellen siedeln sich vom Primärtumor ab und gelangen über die Blutbahn zu anderen Organen, in denen sie dann neue Tumoren bilden. Zur Mobilisierung der Tumorzellen müssen die Zelladhäsionsmechanismen vorerst unterbrochen werden. Später muss die adhäsive Kapazität der Krebszellen allerdings wieder erhöht werden, damit sie sich am Ort der Metastase zusammenlagern können. Integrine sind, da sie die Zellmigration, Zell-Zell-Interaktion und Differenzierung kontrollieren, von entscheidender Bedeutung für die Entstehung neuer Tumoren. Führende Forschergruppen auf diesem Gebiet untersuchten im Rahmen des EU-finanzierten Forschungsprojekts METAFIGHT (Understanding and fighting metastasis via dissection of the core invasive machinery) molekulare Signalwege, die für die Metastasierung wichtig sind, sowie neue Zielstrukturen für deren Blockierung. Der Schwerpunkt lag dabei auf Integrinen (Adhäsionsmolekülen), da Metastasen Veränderungen induzieren, sobald die Krebszellen mit ihrer Mikroumgebung interagieren. Die Interaktionsnetzwerke, die für die Integrin-vermittelte Anheftung an die extrazelluläre Matrix verantwortlich sind, bestehen aus der fokalen Adhäsionskinase (FAK), verschiedensten Effektormolekülen wie kleinen GTPasen und Adaptorproteinen. Dies wird anschaulich auf der Webseite des Projekts beschrieben: http://www.metafight.eu/core_invasive_machinery.php online. METAFIGHT untersuchte, wie metastatische Zellen ihre molekulare Architektur verändern, und welche Signale deren invasive und migratorische Zellphänotypen vermitteln. Ebenfalls untersucht wurde die CIM (core invasive machinery) sowie die Wirkung einzelner Proteine auf Tumorwachstum und Metastase in spezifischen Tiermodellen. Auf diese Weise wurden sowohl positive (AnxA1, Anx2, Vav2, Vav3, FAK, Pak4, Paxillin) als auch negative Regulatoren der Metastase identifiziert (konstitutiv aktive G13-Mutantenproteine und p140Cap). Weiterhin wurden Proteinmodifikationen und Signalelemente identifiziert, die die Absiedelung von Krebszellen fördern. Von besonderer Bedeutung war die Entwicklung eines Tiermodells für Brustkrebs. Verschiedene in Brustkrebszellen vorhandene Gene wurden ausgeschaltet und in Mäuse transplantiert. Auf diese Weise konnte die Rolle möglicher metastasenfördernder Gene in Mammakarzinomen evaluiert und die Rolle von p130Cas und p140Cap als onkogene bzw. Tumorsuppressoren enthüllt werden. Über innovative nicht-invasive Bildgebungsverfahren konnte auch das Schicksal einzelner metastatischer Zellen dargestellt werden. Ein spezielles Softwareprogramm wurde für die Analyse von Integrin-Clustern entwickelt und um 3D-Bilder lebender Zellen zu generieren. METAFIGHT umfasste auch translationale Forschungen mit Gewebsmikroarrayanalysen von mehr als 150 Brustkrebsproben. Auf diese Weise konnten mögliche Gene mit klinischen Parametern korreliert werden. Nun wird an inhibitorischen Substanzen in Kombination mit neuen pharmazeutischen Zielstrukturen und Möglichkeiten geforscht, die Metastasierung zu verhindern.

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