Anticuerpos como vectores para la administración de fármacos contra el cáncer
En las personas adultas, la formación de nuevos vasos sanguíneos o angiogénesis se limita al sistema reproductor femenino. Los tumores se caracterizan por la formación de nueva vascularización que proporciona los nutrientes y el oxígeno que necesitan las células cancerosas para alimentar su rápido crecimiento. De este modo, centrándose en la vascularización tumoral se podría detener el crecimiento del cáncer. Eso sí, para delimitar la toxicidad, la terapia dirigida debe apuntar específicamente a los marcadores que sólo expresan las células cancerosas. Partiendo de este principio, los socios del proyecto «Antibody derivatives as molecular agents for neoplastic targeting» (ADAMANT) se propusieron diseñar un producto farmacéutico basado en la tecnología de anticuerpos que pudiera atacar selectivamente los tumores. Para lograrlo, los investigadores tenían que identificar moléculas que se expresaran selectivamente en los vasos recién formados del interior de los tumores. Los miembros del consorcio desarrollaron una metodología proteómica química que les permitió modificar proteínas con restos de biotina reactiva para poderlas utilizar como marcadores en modelos animales de cáncer. A continuación se centraron en el aislamiento selectivo de las proteínas modificadas mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y su análisis por espectrometría de masas. De este modo lograron desarrollar un atlas de proteínas vasculares que se expresan específicamente en diversos tipos de tumores (colon, páncreas, cáncer de mama, glioblastoma) o en lesiones metastásicas del hígado y de la médula ósea. Estos antígenos específicos de tumores se utilizaron posteriormente para identificar anticuerpos monoclonales a partir de bibliotecas de fagos, haciendo hincapié en su reactividad y especificidad. Al probar los anticuerpos contra el antígeno carcinoembrionario (CEA) marcador del cáncer colorrectal, los investigadores observaron que la captación de los mismos era muy específica y se producía en todas las metástasis tumorales. Los miembros del consorcio pretendían cargar anticuerpos con fármacos citotóxicos o con radionúclidos que les permitieran visualizar o tratar los tumores y probar su eficacia preclínica en modelos de cáncer en roedores. Para ello sintetizaron más de cincuenta nuevos derivados de compuestos citotóxicos de gran potencia. Por otra parte desarrollaron nuevos conjugados anticuerpo-citoquina que se acumulan selectivamente en el sitio del tumor. La aplicación clínica de estos productos de desarrollo reciente se vio facilitada por la realización de un ensayo clínico con el anticuerpo F16 marcado con yodo-124. En suma, la identificación de dianas específicas del cáncer y su combinación con anticuerpos monoclonales contra las mismas ofrece una herramienta potente para la formación de imágenes y la terapia dirigida. Los miembros del consorcio esperan que gracias a la especificidad de los antígenos se pueda facilitar una estrategia altamente selectiva con un mínimo de reactividad cruzada con el tejido normal no canceroso.
