Une structure 3D des récepteurs cérébraux
La transmission des informations du cerveau est effectuée par les neurones, les cellules spécialisées capables de transmettre des signaux utilisant des neurotransmetteurs spécifiques. Ces neurotransmetteurs (ou ligands) sont reçus sur les CLR pour réguler la transduction de signaux. Les CLR constituent des cibles moléculaires pour différents médicaments et leur dysfonctionnement a été associé à des maladies neurologiques, musculaires et psychiatriques. Malgré leur rôle important dans la transmission de signaux, on connaît très peu sur la structure 3D des CLR. Ainsi, le projet NEUROCYPRES («Neurotransmitter Cys-loop receptors: Structure, function and disease») a été conçu pour fournir des informations de haute résolution sur la structure 3D des CLR. L'objectif à long terme a été d'utiliser les données de cristallisation de différents récepteurs avec des neurotransmetteurs pour la conception de médicaments pharmaceutiques. Malgré leur hétérogénéité fonctionnelle, les CLR possèdent une architecture protéique similaire et par conséquent, les informations structurelles obtenues pourraient être extrapolées à d'autres types de CLR. Des applications de robotique à haut débit ont été développées pour la cristallisation de petites quantités de protéines qui pourraient être analysées pour mieux comprendre les structures de CLR. De plus, les domaines fonctionnels de CLR ont été déterminés en obtenant les complexes de cristaux avec différents ligands et des agonistes/antagonistes. Une modélisation informatique a permis l'étude des interactions entre récepteurs et ligands et a entraîné la découverte de composants innovants ayant une affinité CLR élevée. Pour étudier le rôle physiologique des CLR dans le cerveau, des modèles génétiques ont été développés pour permettre la visualisation de l'activité de récepteurs et l'état d'activation. De nouvelles mutations au niveau de l'encodage génétique des récepteurs nicotiniques neuronaux d'acétylcholine a permis de relier ces gènes à une forme d'épilepsie, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles pistes de conception de médicaments. Les activités de NEUROCYPRES relatives à la structure et à la fonction des CLR mèneront au développement d'un traitement ciblé pour des ligands de CLR spécifiques. En plus de réduire tout effet secondaire de réactivité croisée aux médicaments, la médecine personnalisée efficace pourrait bientôt être possible.
