Struttura 3D dei recettori cerebrali
La trasmissione di informazioni da e verso il cervello avviene attraverso i neuroni, le cellule specializzate in grado di trasmettere segnali utilizzando specifici neurotrasmettitori. Questi neurotrasmettitori (anche chiamati ligandi) vengono ricevuti su CLR per regolare la trasduzione del segnale. I CLR rappresentano quindi bersagli molecolari per vari farmaci e la loro disfunzione è stata collegata con varie malattie neurologiche, muscolari e psichiatriche. Nonostante il loro importante ruolo nella trasmissione del segnale, poco si sa circa la struttura 3D dei CLR. In quest'ottica è stato avviato il progetto NEUROCYPRES ("Neurotransmitter Cys-loop receptors: Structure, function and disease"), finanziato dall'UE, per fornire informazioni ad alta risoluzione della struttura 3D dei CLR. L'obiettivo a lungo termine era quello di utilizzare i dati di cristallizzazione dei vari recettori sui neurotrasmettitori per la creazione di prodotti farmaceutici. Nonostante la loro eterogeneità funzionale, i CLR hanno un'architettura delle proteine simile e di conseguenza le informazioni strutturali ottenute possono essere estrapolate ad altri tipi di CLR. È stata sviluppata una robotica ad alte prestazioni per la cristallizzazione di piccole quantità di proteine, successivamente potevano essere analizzate per svelare le strutture dei CLR. Inoltre, sono stati determinati i domini funzionali dei CLR mediante cristalli complessi con diversi ligandi e agonisti/antagonisti. La modellazione al computer ha permesso un'ulteriore studio dell'interazione ligando-recettore e ha portato alla scoperta di nuovi composti con elevata affinità CLR. Per studiare il ruolo fisiologico dei CLR nel cervello sono stati sviluppati modelli genetici che hanno permesso la visualizzazione delle attività del recettore e lo stato di attivazione. Nuove mutazioni nei geni che codificano per i recettori acetilcolinici nicotinici hanno contribuito a collegare questi geni ad una forma di epilessia, aprendo così nuove strade per la progettazione di farmaci. Le attività NEUROCYPRES, per quanto riguarda la struttura e la funzione dei CLR, finiranno per condurre allo sviluppo di una terapia mirata per specifici ligandi CLR. Oltre a ridurre eventuali effetti negativi della cross-reattività del farmaco, siamo un passo più vicini alla realizzazione di un'efficace medicina personalizzata.
