3D-Strukturen von Gehirnrezeptoren
Die Informationsübertragung aus und zum Gehirn wird von Neuronen übernommen - spezialisierten Zellen, die Signale mittels spezifischer Neurotransmitter übertragen. Diese Neurotransmitter (Liganden) werden auf CLR empfangen und regulieren auf diese Weise die Übertragung. CLR stellen daher molekulare Zielstrukturen für verschiedenste Wirkstoffe dar. Fehlfunktionen werden mit mehreren neurologischen Muskel- und psychischen Erkrankungen assoziiert. Trotz ihrer wichtigen Rolle bei der Signalweiterleitung ist über die 3D-Struktur von CLR nur wenig bekannt. Vor diesem Hintergrund sollte das EU-finanzierte Forschungsprojekt (Neurotransmitter Cys-loop receptors: Structure, function and disease) (NEUROCYPRES) hochauflösende Informationen zur 3D-Struktur von CLR liefern. Langfristiges Ziel war, Kristallisationsdaten für verschiedene Rezeptoren mit Neurotransmittern in der pharmazeutischen Wirkstoffforschung einzusetzen. Trotz funktioneller Heterogenität haben CLR eine ähnliche Proteinarchitektur, sodass strukturelle Informationen auch auf andere CLR-Typen zutreffen könnten. Entwickelt wurden hochdurchsatzfähige Roboter für die Kristallisation kleiner Proteinmengen. Deren anschließende Analyse gibt Aufschluss über die CLR-Struktur. Weiterhin wurden funktionelle CLR-Domänen ermittelt, indem Kristallkomplexe mit verschiedenen Liganden und Agonisten/Antagonisten gebildet wurden. An Computermodellen wurde die Interaktion zwischen Ligand und Rezeptor untersucht, was zur Enthüllung neuer Substanzen mit hoher CLR-Affinität führte.Um die physiologische Rolle von CLR im Gehirn zu untersuchen, wurden genetische Modelle entwickelt, an denen die Rezeptoraktivität und der Aktivierungszustand sichtbar gemacht werden kann. Da neue Mutationen in Genen enthüllt wurden, die für den neuronalen Nikotin-Acetylcholin-Rezeptor kodieren, wurden diese Gene mit einer Form von Epilepsie assoziiert, was wiederum neue Wege in der Wirkstoffentwicklung eröffnet. Die Aktivitäten von NEUROCYPRES zur Erforschung der CLR-Struktur und –funktion werden die Entwicklung gezielter Therapien für spezifische CLR-Liganden befördern. Neben der Minimierung von Nebeneffekten durch Kreuzreaktivität auf Medikamente ist man nun der personalisierten Medizin einen Schritt näher gekommen.
