Struktura 3D receptorów w mózgu
Przekazywanie informacji z i do mózgu zachodzi za pośrednictwem wyspecjalizowanych komórek zwanych neuronami, które mają zdolność transmisji sygnału poprzez swoiste neuroprzekaźniki. Te neuroprzekaźniki stanowią ligandy receptorów z pętlą cystynową i regulują transdukcję sygnału. Receptory z pętlą cystynową stanowią więc cząsteczki docelowe wielu leków, a nieprawidłowości ich działania wiązane są z licznymi chorobami neurologicznymi, mięśniowymi i psychicznymi. Mimo istotnej roli, jaką receptory z pętlą cystynową odgrywają w przekazywaniu sygnału, niewiele wiadomo o ich strukturze 3D. W związku z tym, w ramach finansowanego przez UE projektu "Neurotransmitter Cys-loop receptors: Structure, function and disease' (NEUROCYPRES) , pracowano nad poznaniem w wysokiej rozdzielczości struktury 3D receptorów z pętlą cystynową. Celem długoterminowym było wykorzystanie danych krystalograficznych na temat różnych receptorów i neuroprzekaźników do opracowywania farmaceutyków. Mimo różnorodności pod względem czynnościowym, receptory z pętlą cystynową są białkami o podobnej strukturze przestrzennej, więc pozyskane dane strukturalne można ekstrapolować na różne typy takich receptorów. Opracowano wysokoprzepustowe, zautomatyzowane metody krystalizacji niewielkich ilości białek do analizowania struktury receptorów z pętlą cystynową. Ponadto określono funkcjonalne domeny receptorów z pętlą cystynową, dzięki krystalizowaniu ich kompleksów z różnymi ligandami, agonistami i antagonistami. Modelowanie komputerowe umożliwiło dalsze badania nad interakcjami ligand–receptor i odkrycie nowych związków o wysokim powinowactwie do receptorów z pętlą cystynową. Aby zbadać fizjologiczną rolę receptorów z pętlą cystynową w mózgu, opracowano modele genetyczne, które umożliwiają wizualizację aktywności receptorów i stanu aktywacji. Nowe mutacje genów kodujących neuronalne receptory nikotynowe acetylocholiny pomogły powiązać te geny z padaczką, co otwiera nowe perspektywy w opracowywaniu leków. Działania w ramach projektu NEUROCYPRES mające na celu zbadanie struktury i funkcji receptorów z pętlą cystynową doprowadzą do opracowania terapii, dla której cząsteczkami docelowymi będą swoiste ligandy receptorów z pętlą cystynową. Rezultatem będzie ograniczanie działań niepożądanych związanych z reaktywnością krzyżową leków i kolejny krok w kierunku urzeczywistnienia idei skutecznej medycyny spersonalizowanej.
