La estructura tridimensional de los receptores cerebrales
La transmisión de información desde y hacia el cerebro se produce a través de las neuronas, células especializadas capaces de transmitir señales utilizando neurotransmisores específicos. Estos neurotransmisores (también llamados ligandos) se reciben en los CLR para regular la transducción de señales. Por tanto, los CLR constituyen dianas moleculares para varios fármacos y su disfunción se ha relacionado con diversas afecciones neurológicas, musculares y psiquiátricas. A pesar de su importante papel en la transmisión de señales, se sabe poco acerca de la estructura tridimensional de los CLR. Con ello en mente, el proyecto financiado por la UE «Neurotransmitter Cys-loop receptors: Structure, function and disease» (NEUROCYPRES) fue diseñado para proporcionar información de alta resolución sobre la estructura 3D de los CLR. El objetivo a largo plazo era utilizar datos de cristalización de diversos receptores con neurotransmisores para el diseño de fármacos. A pesar de su heterogeneidad funcional, los CLR tienen arquitectura proteína similar y, como resultado, la información estructural obtenida podría ser extrapolada a otros tipos de CLR. Se desarrolló un sistema robótico de alto rendimiento para la cristalización de pequeñas cantidades de proteína que posteriormente podrían ser analizadas para desentrañar las estructuras de los CLR. Además, se determinaron los dominios funcionales de los CLR mediante la obtención de complejos de cristal con diversos ligandos y agonistas/antagonistas. Una modelización informática permitió estudiar la interacción ligando-receptor y condujo al descubrimiento de nuevos compuestos con una alta afinidad con los CLR. Con el fin de estudiar el papel fisiológico de los CLR en el cerebro, se desarrollaron modelos genéticos que permitieron la visualización de la actividad del receptor y el estado de activación. Nuevas mutaciones en los genes que codifican para los receptores nicotínicos neuronales de la acetilcolina ayudaron a vincular estos genes a una forma de epilepsia, lo que abre nuevas vías para el diseño de fármacos. Las actividades de NEUROCYPRES relativas a la estructura y función de los CLR conducirán al desarrollo de terapias dirigidas para ligandos específicos de CLR. Además de reducir los posibles efectos adversos de la reactividad cruzada entre fármacos, se está un paso más cerca de materializar una medicina personalizada eficaz.
