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Finding biomarkers of anti-microbial drug resistance via a systems biology analysis of fungal pathogen interactions with the human immune system

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Trattare le infezioni fungine opportunistiche

Un paziente affetto da AIDS o sottoposto a chemioterapia ha un sistema immunitario compromesso ed è molto vulnerabile, in particolare ai funghi resistenti simultaneamente a diversi farmaci. Poiché la maggior parte dei farmaci antifungini è fortemente tossica, vi è una grossa lacuna in un mercato mondiale del valore annuale di 4 miliardi di dollari.

Salute

Arrivare alla base genetica della suscettibilità alle malattie e della resistenza ai farmaci è la chiave per combattere la crescente incidenza della farmacoresistenza e delle reazioni allergiche. Il progetto multidisciplinare SYBARIS , finanziato dall'UE, si basa sulla premessa che l'outcome delle malattie fungine dipenda dall'interazione degli elementi di farmacoresistenza. Le complesse relazioni biochimiche tra l'ospite e il patogeno sono quindi un aspetto fondamentale. I pazienti con infezioni fungine e un gruppo normale di controllo, oltre a una raccolta di funghi resistenti agli antifungini, hanno fornito i profili genetici. I funghi utilizzati erano patogeni ben noti: Candida albicans (che causa il mughetto), Aspergillus fumigatus e Saccharomyces cerevisiae, una specie di lievito che normalmente non provoca malattie. Il team SYBARIS ha messo a confronto i background genetici del gruppo di studio per determinare in che modo un non-patogeno come il S. cerevisiae possa diventare patogeno in alcune persone. È stato svolto anche uno studio complementare dei ceppi fungini che provocano allergie. Un sistema di gestione dei dati di nuovo sviluppo ha aiutato a identificare geni e pathway responsabili di resistenza e sensibilità ai farmaci, oltre a una lista di biomarcatori della resistenza agli antimicrobici. Incorporando i risultati dello studio di associazione genome-wide nei modelli di biologia dei sistemi, i ricercatori potrebbero determinare gli impatti della terapia anti-fungina sul sistema immunitario. Per selezionare nuovi composti il team del progetto ha testato una libreria di peptidomimetici recentemente sviluppata, che presenta un'azione antifungina e ridotta tossicità sui ceppi di C. albicans e Aspergillus. Imitando le molecole del fungo, le piccole proteine interferiscono con la sua biochimica di base per bloccarne lo sviluppo ed eliminare l'infezione. I funghi hanno metodi ingegnosi per sfuggire a una risposta immunitaria. Test sulle cellule dei pazienti come le cellule dendritiche hanno rivelato se i funghi trattati fossero meglio riconosciuti dal sistema immunitario. Come risultato tre composti sono stati selezionati per un ulteriore sviluppo e l'inclusione in sperimentazioni cliniche. Le scoperte di SYBARIS sono state pubblicate in 41 pubblicazioni scientifiche, e sono state ampiamente divulgate tramite il sito web, workshop e conferenze. L'iniziativa SYBARIS ha portato avanti la ricerca di farmaci antimicrobici nel campo delle malattie infettive e dell'immunologia in Europa. Ciò ha fornito il potenziale per sviluppare nuove terapie e strategie per combattere le infezioni fungine nei pazienti immunosoppressi.

Parole chiave

Funghi, farmacoresistente, immunocompromesso, pazienti, malattia allergica, gene della resistenza

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