Collegare la mutazione del DNA e il rischio di psicosi e autismo
Le CNV sono abbastanza grandi per essere identificate utilizzando tecniche di ricerca genome-wide economiche. Ma attualmente identificare rare mutazioni del DNA che potrebbero conferire una forte percentuale del rischio genetico generale di malattia non è altrettanto semplice. L'epidemiologia genetica suggerisce che l'autismo, il disturbo bipolare (DB) e la schizofrenia sono altamente ereditari, e condividono geni di suscettibilità. Le CNV de novo si presentano più spesso del previsto negli individui affetti da autismo, ed è noto che rare aberrazioni cromosomiche sono responsabili di una piccola parte di schizofrenia e DB. Le mutazioni spontanee ricorrenti in più siti del genoma potrebbero essere una causa primaria di questi disturbi. I partner del progetto PSYCHCNVS ("Copy number variations conferring risk of psychiatric disorders in children") hanno tradotto strumenti fondamentali per la diagnosi di individui affetti da schizofrenia, DB e autismo. Questi strumenti includono l'ADI-R (intervista diagnostica per l'autismo, versione revisionata), e il K-SADS-PL (intervista strutturata per i disturbi affettivi e la schizofrenia nei bambini in età scolare: stato presente e intero ciclo di vita). I soggetti sono stati reclutati per una ricerca genome-wide delle variazioni che conferiscono il rischio di psicosi e autismo. In totale sono stati reclutati oltre 3 000 soggetti, e i loro campioni genotipizzati. I partner hanno seguito una formazione da parte di genetisti sull'analisi dei dati campione, sia per gli SNP che per le CNV. I polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) e le CNV sono stati testati rispetto all'associazione con autismo, schizofrenia e psicosi. La metanalisi dei dati di PSYCHCNVS e dei dati di altri collaboratori ha contribuito a fare luce sull'eziologia dei disturbi psicotici. Il team ha dimostrato che l'età del padre al concepimento è un fattore dominante nel tasso di mutazione, importante per il rischio di sviluppare malattie come la schizofrenia e l'autismo. I risultati sono stati pubblicati su Nature, si veda "Rate of de novo mutations and the importance of father's age to disease risk"(si apre in una nuova finestra). Il consorzio PSYCHCNVS ha svelato diverse varianti comuni che conferiscono rischio di schizofrenia e DB. In una metanalisi tre loci sono stati associati alla schizofrenia, con una metanalisi di follow-up che ha aggiunto due marcatori associati alla schizofrenia. Un'altra metanalisi ha associato una variazione comune alla psicosi: il marcatore è all'interno di un locus CNV precedentemente associato a psicosi e autismo. I campioni di PSYCHCNVS hanno inoltre contribuito alla replicazione ed espansione della selezione di variazioni associate al gene7 ZNF804A, associando rare CNV, che interferiscono sul gene, con la psicosi. I ricercatori hanno rilevato che nessuna variazione comune conferiva rischio di autismo. Hanno analizzato variazioni associate all'autismo da parte di altri gruppi, ma non sono stati in grado di replicare le scoperte. Valutando il tasso di mutazioni de novo e rivelando le variazioni sia rare che comuni conferenti il rischio, i risultati di PSYCHCNVS hanno contribuito a una migliore comprensione della genetica dei disturbi psichiatrici e della base della patologia. Le scoperte del progetto hanno già influenzato il campo di azione di progetti di ricerca collegati. Le scoperte dello studio contribuiscono all'attuale comprensione della base della patologia dei disturbi psichiatrici, uno sviluppo che si spera risulti utile per la scoperta di nuovi farmaci.
