Erforschung von Genmutationen als Auslöser von Psychosen und Autismus
CNV können aufgrund ihrer Größe einfach und kostengünstig durch genomweite Analysen identifiziert werden. Seltene Genmutationen aufzufinden, die das Risiko für bestimmte Erkrankungen erhöhen, ist allerdings noch schwierig. Laut genetischer Epidemiologie sind Autismus, bipolare Störungen (BD) und Schizophrenie in hohem Maße erblich und weisen gleiche Suszeptibilitätsgene auf. Häufiger als erwartet wurden bei Autismus-Patienten de novo auftretende CNV gefunden, zudem ist bekannt, dass seltene chromosomale Abweichungen bei einigen Fällen von Schizophrenie und BD nachgewiesen wurden. Eine wichtige Ursache für diese Störungen könnten wiederauftretende spontane Mutationen an mehreren Genorten sein. Die Projektpartner von PSYCHCNVS (Copy number variations conferring risk of psychiatric disorders in children) wendeten diagnostische Interviews auf die Diagnose von Schizophrenie, BD und Autismus an, etwa das ADI-R (Autism Diagnostic Interview, Revised) und K-SADS-PL (Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children - Present and Lifetime). Die für genomweite Analysen rekrutierten Probanden wurden auf Varianten untersucht, die das Risiko für Psychosen und Autismus erhöhen. Insgesamt wurden mehr als 3.000 Personen in die Studien aufgenommen und genotypisiert. Die Partner wurden von Genetikern in der Auswertung von SNP- und CNV-Arrays geschult (SNP: Einzelnukleotid-Polymorphismen), um mögliche Assoziationen mit Autismus, Schizophrenie und Psychosen zu testen. Metaanalysen der PSYCHCNVS-Daten zusammen mit Daten anderer Partner lieferten neue Erkenntnisse zur Ätiologie psychotischer Störungen. Offenbar hat das väterliche Alter beim Zeitpunkt der Zeugung Einfluss auf die Mutationsrate und die Entstehung von Krankheiten wie Schizophrenie und Autismus. Die Ergebnisse sind in der Online-Ausgabe des Fachblatts Nature unter Rate of de novo mutations and the importance of father's age to disease risk nachzulesen. Das PSYCHCNVS-Konsortium enthüllte mehrere häufige Varianten für ein erhöhtes Schizophrenie- und BD-Risiko. Eine Metaanalyse ergab drei mit Schizophrenie assoziierte Genorte, die in einer nachfolgenden Metaanalyse um weitere zwei krankheitsspezifische Marker ergänzt wurden. In einer anderen Metaanalyse wird eine häufige Variante mit Psychosen assoziiert, wobei sich der Marker innerhalb eines CNV-Genorts befindet, der zuvor mit Psychosen und Autismus in Zusammenhang gebracht wurde. PSYCHCNVS trug auch zur Replikation und Expansion einer Reihe von Varianten im ZNF804A-Gen7 bei, bei denen seltene CNV die Genfunktion stören und das Psychoserisiko erhöhen. Etwaige häufige Varianten für Autismus konnten nicht bestätigt werden. Zwar wurden Varianten getestet, die zuvor mit Autismus assoziiert worden waren, die Ergebnisse ließen sich allerdings nicht replizieren. Durch Abschätzen der De-novo-Mutationsrate und Enthüllung seltener wie auch häufiger Varianten, die Krankheitsrisiken erhöhen, lieferte PSYCHCNVS neue Erkenntnisse zu genetischen Faktoren psychiatrischer Erkrankungen und deren Pathologie. Die Ergebnisse haben bereits den Fokus ähnlicher Forschungsprojekte verändert und das derzeitige Wissen zur Pathologie psychiatrischer Erkrankungen erweitert – eine Entwicklung, die sich vor allem für die Wirkstoffforschung als nützlich erweisen sollte.
