Powiązanie mutacji DNA z ryzykiem pojawienia się psychozy i autyzmu
Wariacje CNV są wystarczająco duże, aby możliwa była ich identyfikacja za pomocą niedrogich technik wyszukiwania obejmujących cały genom. Jednak obecnie identyfikacja rzadkich mutacji DNA, które mogą przenosić dużą część ogólnego genetycznego ryzyka wystąpienia chorób nie jest taka łatwa. Epidemiologia genetyczna sugeruje, że autyzm, zaburzenie dwubiegunowe (BD) oraz schizofrenia cechują się wysokim poziomem dziedziczności i mają wspólne geny podatności. Okazuje się, że wariacje CNV de novo występują u osób cierpiących na autyzm dużo częściej niż zakładano i wiadomo, że rzadkie zaburzenia chromosomowe odpowiadają za niewielki ułamek przypadków schizofrenii i BD. Powracające spontaniczne mutacje występujące w wielu miejscach genomu mogą być podstawową przyczyną występowania tych zaburzeń. Partnerzy projektu PSYCHCNVS ("Copy number variations conferring risk of psychiatric disorders in children") dokonali przełożenia kluczowych instrumentów służących do diagnozowania schizofrenii, BD oraz przypadków autyzmu. Należą do nich Wywiad do Diagnozowania Autyzmu, Wersja Poprawiona (Autism Diagnostic Interview, Revised – ADI-R) oraz Dziecięcy Harmonogram Dotyczący Zaburzeń Afektywnych i Schizofrenii dla Dzieci w Wieku Szkolnym – Teraźniejszość i Życie (Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children--Present and Lifetime – K-SADS-PL). Pozyskano ochotników dla potrzeb analizy obejmującej cały genom w zakresie wariacji przenoszących ryzyko wystąpienia psychozy i autyzmu. Łącznie pozyskano ponad 3000 ochotników i opracowano genotypy próbek. Partnerzy zostali przeszkoleni w zakresie analizy danych sekwencji, zarówno dla polimorfizmów jednego nukleotydu (SNP), jak i wariacji liczby kopii (CNV) przez genetyków. Polimorfizmy jednego nukleotydu (SNP) oraz wariacje CNV przetestowano pod kątem ich związków z autyzmem, schizofrenią i psychozą. Metaanaliza danych zgromadzonych w ramach projektu PSYCHCNVS oraz danych pochodzących od innych współpracowników pomogła rzucić nowe światło na etiologię zaburzeń psychotycznych. Zespół dowiódł, że wiek ojca w chwili poczęcia jest czynnikiem dominującym dla stopnia mutacji oraz pełni ważną rolę w zakresie ryzyka rozwoju chorób, takich jak schizofrenia i autyzm. Wyniki te opublikowano w czasopiśmie "Nature", patrz "Rate of de novo mutations and the importance of father's age to disease risk". Konsorcjum PSYCHCNVS ujawniło szereg powszechnych wariacji przenoszenia ryzyka pojawienia się schizofrenii i BD. Dzięki metaanalizie ujawniono związek trzech locus genu ze schizofrenią, a kolejna metaanaliza dodała dwa markery związane ze schizofrenią. Inna metaanaliza powiązała powszechnie występującą wariację z psychozą; marker ten występuje w locus genu CNV uprzednio utożsamianego z psychozą i autyzmem. Również próbki zebrane w ramach projektu PSYCHCNVS przyczyniły się do powtórzenia i ekspansji zakresu wariacji utożsamianych z genem (7) ZNF804A poprzez powiązanie rzadkich wariacji CNV, powodujących zakłócenia w tym genie z psychozą. Naukowcy zauważyli, że nie wykryto żadnych powszechnych wariacji przenoszących ryzyko wystąpienia autyzmu. Przetestowali oni wariacje utożsamiane z autyzmem przez inne grupy, ale nie potrafili powtórzyć tych ustaleń. Dzięki oszacowaniu stopnia mutacji de novo oraz ujawnieniu zarówno rzadkich, jak i powszechnych wariacji przenoszących ryzyko, wyniki projektu PSYCHCNVS przyczyniły się do lepszego zrozumienia genetyki zaburzeń psychiatrycznych oraz podstawy tej patologii. Odkrycia poczynione w ramach projektu wywarły już wpływ na zakres powiązanych projektów badawczych. Ustalenia poczynione w wyniku badania przyczyniły się do obecnego zrozumienia podstaw patologii zaburzeń psychiatrycznych, co może okazać się przydatne w opracowaniu leków.
