Esclarecer los mecanismos cardiotóxicos del fármaco oncológico doxorrubicina
Las antraciclinas son compuestos químicos que se encajan en la doble hélice del ADN, induciendo la muerte celular. El compuesto más común del grupo es la doxorrubicina, un fármaco quimioterapéutico ampliamente utilizado en los tratamientos oncológicos. Aunque su efecto secundario grave en la función cardíaca está muy bien documentado, hasta ahora no se había estudiado de qué manera provoca este medicamento la cardiotoxicidad. En este contexto, los científicos del proyecto ANTHRAPLUS se propusieron analizar detalladamente los mecanismos que convierten a la doxorrubicina en un fármaco particularmente perjudicial para el corazón. La hipótesis de partida era que el compuesto actúa como mediador de los cambios en la señalización celular, agota la energía e induce estrés oxidativo y genotóxico. Los investigadores se apoyaron en la tecnología proteómica para identificar nuevos eventos de fosforilación que mediaran en la respuesta a la doxorrubicina. Paralelamente, también se centraron en vías específicas de señalización como la de la quinasa hepática B1 (LKB1), la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), la diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR), la proteína quiinasa serina/treonina Akt y las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK). Estos métodos se aplicaron tanto in vivo como ex vivo en corazones de rata aislados perfundidos por técnica de Langendorff. Gracias a esta estrategia fosfoproteómica, los miembros del consorcio lograron identificar veintidós proteínas que presentan un estado de fosforilación alterado y que participan, entre otros, en el metabolismo energético y la estructura y en la función de la unidad anatómica y funcional del músculo estriado, el sarcómero. Estos cambios podrían explicar algunos de los síntomas de la disfunción cardíaca que sobreviene tras el tratamiento con doxorrubicina. El análisis de las diferentes dianas permitió demostrar cómo la doxorrubicina media en la inhibición del sensor y regulador fundamental de la energía celular, la AMPK, principalmente como consecuencia de la interacción negativa con las vías de señalización Akt y MAPK. Los resultados de ANTHRAPLUS aportan datos novedosos sobre la etiología molecular y celular de la cardiotoxicidad relacionada con la doxorrubicina. La información generada tendrá repercusiones especialmente importantes en el ámbito clínico, dado el éxito de este fármaco en la quimioterapia del cáncer, y proporciona una base molecular para la protección del corazón tras su administración.
