Die kardiotoxischen Mechanismen des Krebsmittels Doxorubicin aufdecken
Anthrazykline sind Verbindungen, die innerhalb der Doppelhelix-Struktur der DNA binden und so eine Zellabtötung auslösen. Das häufigste Anthrazyklin ist Doxorubicin, ein umfassend gegen Krebs eingesetztes Chemotherapeutikum. Obwohl die schweren Nebenwirkungen auf die Herzfunktion ausführlich dokumentiert sind, weiß man über die Art und Weise, wie diese Kardiotoxizität von Doxorubicin abläuft, noch sehr wenig. Vor diesem Hintergrund untersuchten die Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts ANTHRAPLUS die Mechanismen dieser schädlichen Wirkung von Doxorubicin auf das Herz. Der bestehenden Hypothese zufolge löst es Veränderungen in der Zellsignalisierung aus, verbraucht Energie führt zu oxidativem und genotoxischem Stress. Über eine Herangehensweise aus der Proteomik identifizierten die Forscher neue Phosphorylierungsereignisse, die die Reaktion auf Doxorubicin auslösen. Parallel dazu konzentrierten sie sich auf bestimmte Signalpfade, wie etwa die Signalisierung von LKB1, AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), mTOR (mammalian target of rapamycin), Akt und MAPK (mitogen-activated protein kinases). Diese Methoden wurden sowohl in vivo als auch ex vivo auf ein Langendorff-perfundiertes Rattenherz angewandt. Der phosphoproteomische Ansatz brachte 22 Proteine zu Tage, die eine veränderte Phosphorylierung darstellten und unter anderem am Energiestoffwechsel sowie an Struktur und Funktion des Sarkomers beteiligt waren. Diese Veränderungen könnten einige der Symptome der kardialen Dysfunktion nach einer Doxorubicinbehandlung erklären. Die gezielte Analyse machte eine durch Doxorubicin ausgelöste Hemmung des wichtigen zellulären Energiesensors und -reglers AMPK deutlich. Dies war vor allem das Ergebnis der Kommunikation zwischen den Signalwegen Akt und MAPK. Die Erkenntnisse aus ANTHRAPLUS werfen ein neues Licht auf die molekulare und zelluläre Ätiologie der Kardiotoxizität von Doxorubicin. Angesichts des Erfolgs dieses Wirkstoffs in der Chemotherapie gegen Krebs hat das neue Wissen eine besonders hohe klinische Relevanz und bietet eine molekulare Grundlage, um das Herz nach einer Doxorubicin-Therapie zu schützen.
