Nuova luce sui meccanismi cardiotossici del medicinale anticancro doxorubicina
Le antraci cline sono composti che si legano con la struttura a doppia elica del DNA e provocano la morte della cellula. L'antraciclina più diffusa è la doxorubicina, un farmaco chemioterapico molto utilizzato per combattere il cancro ma, benché i suoi gravi effetti collaterali sulla funzione cardiaca siano stati ampiamente documentati, il modo in cui provoca la cardiotossicità resta ancora poco conosciuto. Questa situazione ha spinto gli scienziati del progetto ANTHRAPLUS, finanziato dall'UE, a studiare i meccanismi con i quali la doxorubicina risulta particolarmente dannosa per il cuore, partendo dall'ipotesi che eserciti una mediazione delle modifiche della segnalazione cellulare, consumi energia e induca uno stress ossidativo e genotossico. I ricercatori hanno seguito un approccio basato sulla proteomica per identificare nuovi eventi di fosforilazione che mediano la risposta alla doxorubicina e in parallelo si sono concentrati su alcuni percorsi specifici, tra cui la segnalazione di LKB1, AMPK (protein chinasi attivata da AMP), mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi), Akt e MAPK (protein chinasi attivata da mitogeno). Questi metodi sono stati applicati sia in vivo sia ex vivo su un cuore di ratto di Langendorff perfuso. L'approccio basato sulla fosfoproteomica ha permesso di identificare 22 proteine che presentavano uno stato di fosforilazione alterato e che erano coinvolte, insieme ad altre, nel metabolismo energetico e nella struttura e funzionamento dei sarcomeri, tutte modifiche che potrebbero spiegare alcuni dei sintomi di disfunzione cardiaca successivi al trattamento con doxorubicina. L'analisi mirata ha evidenziato un'inibizione mediata dalla doxorubicina di un sensore e regolatore chiave dell'energia cellulare, l'AMPK, dovuta principalmente all'interazione con i percorsi di segnalazione Akt e MAPK. I risultati del progetto ANTHRAPLUS hanno gettato nuova luce sull'eziologia molecolare e cellulare della cardiotossicità legata alla doxorubicina. Considerato il successo di questo farmaco nella chemioterapia oncologica, queste informazioni presentano una rilevanza clinica notevole e forniscono una base molecolare alle strategie di protezione del cuore da adottare dopo la somministrazione del medicinale.
