Dévoiler les mécanismes de la cardiotoxicité de la doxorubicine, un anticancéreux
Les anthracyclines se lient à la double hélice de l'ADN, induisant la mort cellulaire. La doxorubicine (l'anthracycline la plus courante) est largement utilisée en chimiothérapie contre le cancer. Elle entraîne de sérieux problèmes cardiaques, largement documentés, mais dont le mode d'action restait inconnu. Ceci a conduit les scientifiques du projet ANTHRAPLUS financé par l'UE a étudié les mécanismes de l'effet particulièrement nocif de la doxorubicine sur le cœur. L'idée de départ était qu'elle modifiait la signalisation cellulaire, épuisait l'énergie, et induisait un stress oxydatif et génotoxique. Les chercheurs ont appliqué une approche protéomique pour détecter de nouveaux événements de phosphorylation expliquant la réponse à la doxorubicine. Parallèlement, ils se sont intéressés à certaines voies dont la signalisation par LKB1, l'AMPK (la protéine kinase activée par l'AMP), la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR), l'AKT et les kinases MAP (mitogen-activated protein kinases). Les chercheurs ont appliqué ces méthodes in vivo et ex vivo (sur un cœur de rat en perfusion Langendorff). L'approche phosphoprotéomique a découvert 22 protéines dans un état phosphorylé, impliquées entre autres dans le métabolisme de l'énergie ainsi que dans la structure et la fonction du sarcomère. Ces modifications pourraient expliquer certains des symptômes de dysfonctionnement cardiaque causés par le traitement à la doxorubicine. L'analyse ciblée a mis en évidence une inhibition par la doxorubicine de l'AMPK, un élément majeur de la régulation énergétique de la cellule. L'origine tient principalement à une interférence entre les voies de signalisation Akt et MAPK. Les travaux d'ANTHRAPLUS apportent un nouvel éclairage sur l'étiologie moléculaire et cellulaire de la cardiotoxicité de la doxorubicine. Les informations générées sont d'une grande importance clinique au vu du succès de la doxorubicine dans la chimiothérapie du cancer, en apportant une base moléculaire pour protéger le cœur après administration du médicament.
