Ujawnienie kardiotoksycznych mechanizmów przeciwnowotworowej doksorubicyny
Antracykliny to związki wiążące się ze strukturą podwójnej spirali DNA wywołując zabijanie komórek. Najpowszechniej stosowaną antracykliną jest doksorubicyna, lek szeroko stosowany w chemioterapii jako środek przeciwnowotworowy. Pomimo udokumentowania poważnych skutków ubocznych związanych z pracą serca, przyczyna kardiotoksyczności wywoływanej przez doksorubicynę pozostaje niezbadana. Taki stan rzeczy skłonił naukowców uczestniczących w projekcie ANTHRAPLUS finansowanym ze środków UE do zbadania mechanizmów, które leżą u podstaw szczególnie szkodliwego wpływu doksorubicyny na serce. Przyjęta hipoteza zakładała, że pośredniczy ona w zmianach w sygnalizacji komórkowej, wyczerpuje energię i wywołuje stres oksydacyjny i genotoksyczny. Naukowcy zastosowali podejście z zakresu proteomiki w celu identyfikacji nowych zdarzeń fosforylacyjnych pośredniczących w reakcji na doksorubicynę. Równolegle skoncentrowali się oni na konkretnych szlakach, włącznie z sygnalizacją za pośrednictwem LKB1, kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK), celem rampamycyny u ssaków (mTOR) i kinazami białkowymi aktywowanymi przez mitogen i Akt (MAPK). Metody te zastosowano zarówno in vivo, jak i ex vivo na perfundowanym sercu szczura w modelu Langendorffa. Podejście z zakresu fosfoproteomiki pozwoliło na identyfikację 22 białek cechujących się zmienionym stanem fosforylacji i związanych, między innymi, z metabolizmem energii oraz strukturą i funkcją sarkomeru. Zmiany te umożliwiłyby wyjaśnienie niektórych symptomów dysfunkcji serca powstałej w wyniku leczenia doksorubicyną. Ukierunkowana analiza podkreśliła blokowanie kluczowego czujnika i regulatora energii komórkowej – AMPK – za pośrednictwem doksorubicyny. Było to spowodowane głównie wymianą sygnałów ze szlakami sygnalizacji Akt i MAPK. Ustalenia projektu ANTHRAPLUS rzuciły nowe światło na molekularną i komórkową etiologię kardiotoksyczności związanej ze stosowaniem doksorubicyny. Zgromadzone informacje mają szczególnie duże znaczenie kliniczne ze względu na powodzenie w stosowaniu tego leku w ramach chemioterapii raka i zapewniają molekularne podstawy dla ochrony serca po podaniu doksorubicyny.
