Natürliche virale Inhibitoren
Der begrenzte Erfolg der HIV-Behandlungsstrategien gegen den Hepatitis C-Virus (HCV) und die dabei auftretenden, negativen Nebenwirkungen unterstreichen den Bedarf an nicht-toxischen und effizienteren Alternativen. Das EU-finanzierte Projekt ANTIVIRAL folgte einem computerbasierten Ansatz, um natürliche Verbindungen zu identifizieren, die Proteine binden können. Anschließend wurden neue, verbesserte Analoge synthetisiert, indem Docking-Parameter optimiert wurden, um HIV und HCV zu behandeln. Als Targets haben die Wissenschaftler das Integraseenzym für HIV, die NS2-3-, NS3-4A-Proteasen und die NS5B RNA-abhängige RNA-Polymerase für HCV verwendet. Eine umfassende, computergestützte und genetische Analyse der HIV-1- und HCV-Inhibitoren hat zudem eine mechanistische Erklärung des Widerstands gegen den zugelassenen HIV-1-Integraseinhibitor zur Verfügung gestellt. Basierend auf diesen vielversprechenden Ergebnissen wurden die Aktivitäten des Projekts ANTIVIRAL erweitert, um auch Krebs zu untersuchen. Argyrine, eine Familie natürlicher Produkte, wurden als potenzielle Anti-Krebs-Wirkstoffe identifiziert, welche die Proteasomaktivität direkt hemmen, die bei Krebs häufig anomal reguliert wird. Derzeit gibt es für die Behandlung von Krebs zwei klinisch zugelassene Proteasominhibitoren: Bortezomib und Carfilzomib. Um die Wirksamkeit von Argyrin-A-Analogen zu testen, haben die Forscher ein 3D-Modell des menschlichen Proteasoms vorbereitet und es verwendet, um Experimente mit dem molekularen Docking durchzuführen. Dieses Modell hat die Entwicklung von Argyrin-A-Analogen mit strikter Spezifizität für die unterschiedlichen Untereinheiten des Proteasoms ermöglicht – eine Voraussetzung für Proteasominhibitoren. Die hohe Prävalenz von Krebs und Virusinfektionen macht den ANTIVIRAL-Ansatz zu einer vielversprechenden Entwicklungsmethodik, die natürliche Verbindungen nutzt, um neuartige Inhibitoren zu entwickeln.
