Opis projektu
Rola mechanorodników w procesach mechanosensacji kolagenu i starzenia
Od dawna wiadomo, że syntetyczne polimery poddane naprężeniom mechanicznym wytwarzają mechanorodniki w wyniku zrywania wiązań chemicznych. Nie znamy jednak znaczenia biologicznego mechanorodników występujących w białkach. Kolagen jest podstawowym białkiem strukturalnym, na którym opiera się wiele organicznych tkanek łącznych, a ich starzenie się jest podstawowym problemem w opiece zdrowotnej. W ramach finansowanego ze środków Unii Europejskiej projektu RADICOL naukowcy chcą zbadać rolę mechanorodników w procesie starzenia się materiałów pochodzenia biologicznego przy pomocy podejścia opartego na obliczeniach i doświadczeniach. Obliczenia kwantowo-chemiczne i symulacje dynamiki molekularnej pozwolą na identyfikację wiązań i reakcji rodnikowych w atomistycznym kolagenie. Uzyskane w ten sposób prognozy zostaną następnie zweryfikowane dzięki doświadczeniom biochemicznym i biofizycznym. Wyniki projektu rzucą nowe światło na procesy mechanosensacji biologicznej oraz starzenia.
Cel
Our tissues, in particular collagen as the most abundant protein in our body, are constantly exposed to mechanical loads, reaching multiples of the body weight. In artificial polymers, mechanical loads are known for a century to cause radical formation and chemical degradation processes. Mechanoradicals from bond ruptures, being highly reactive and oxidising, deteriorate the material, leading to stiffening and ageing. Ageing of organic tissue is a fundamental problem in health and disease, but a role of mechanoradicals has been a blind spot. Our simple but novel idea is to test the role of mechanoradicals for ageing of biomaterials. As a starting point, we have recently uncovered mechanoradicals in tensed tendon collagen. They readily react with water to form reactive oxygen species (ROS), key signalling molecules in a multitude of physiological processes including ageing.
I hypothesise that mechanoradicals generate a feedback loop resulting in accelerated collagen ageing. Using a scale-bridging combined computational and experimental approach, I will dissect the full lifecycle of mechanoradicals in collagen, from bond scission and radical migration to ROS formation, to uncover new mechanisms of radical-mediated ageing. We will perform quantum chemical calculations and Molecular Dynamics (MD) simulations, including a new reactive Monte Carlo/MD scheme, to identify scissile bonds and subsequent radical reactions in atomistic collagen I fibril models. For validation, a combination of electron-paramagnetic resonance spectroscopy, mass spectrometry and other biophysical experiments will be employed to measure degradation pathways, radicals and ROS under varying crosslink densities and types as present in young, aged and diseased tendon tissues.
RADICOL will establish protein mechanoradicals as an as yet uncovered source of oxidative stress, and as a new paradigm of biological mechanosensation and ageing.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-COG - Consolidator GrantInstytucja przyjmująca
69117 Heidelberg
Niemcy