Projektbeschreibung
Was passiert bei Störungen der Titin-Mechanik?
Da sie bei Zellprozessen eine zentrale Rolle spielen, werden Proteine jetzt Gegenstand des biologischen Engineering. Man weiß, dass die Proteinmechanik zum Funktionieren biologischer Systeme beiträgt. Unklar ist jedoch noch, ob und wie eine Veränderung dieser Proteinmechanik Krankheiten auslösen kann, insbesondere bei mechanischen Erkrankungen wie Kardiomyopathien. Das ERC-finanzierte Projekt ProtMechanics-Live greift auf einzigartige Expertise aus Proteinmechanik und -engineering, Biophysik, Biochemie und kardiovaskulärer Biologie zurück, um die mechanischen Proteine in ihrem funktional relevanten, nämlich dem physiologischen, Kontext untersuchen zu können. Sein einzigartiges Instrumentarium wird das Projekt dann am Titin testen, dem größten bekannten Protein überhaupt. Es wird betrachten, inwiefern Störungen der Titin-Mechanik zu veränderten Kräften, anderer Mechanosensorik, Leitung mechanischer Reize, Differenzierung sowie Proliferation der Herzmuskelzellen führen.
Ziel
Protein mechanics is a key contributor to the form and function of biological systems by mechanisms that are just starting to be unraveled. An ensuing hypothesis is that alteration of protein mechanics can trigger disease, particularly in mechanical conditions such as cardiomyopathies in which primordial underlying molecular mechanisms remain elusive. Although tempting, this possibility has not been tested due to the absence of methods that can modulate the mechanics of proteins in vivo. My proposal aims to overcome technical barriers to scientific progress by establishing manipulation of protein mechanics in living cells and animals as a new research field. In aim 1, we will address current technological limitations through the generation of genetic, protein-engineering-based mechanical loss- and gain-of-function models to interfere acutely and reversibly with protein mechanics in living systems (mLOF and mGOF, respectively). We will apply these first-of-their-kind tools to the giant protein titin, a major contributor to the force-generating and sensing properties of cardiomyocytes with strong links with heart disease, and a workhorse protein that has been instrumental in the past to understand the biophysics of polypeptides under force. In aim 2, we will exploit cellular mLOF and mGOF to define how perturbations of titin mechanics result in altered cardiomyocyte force generation, mechanosensing, mechanotransduction, differentiation and proliferation. Leveraging on our cell studies, in aim 3 we will use murine mLOF and mGOF to shed light into the contribution of titin mechanics to the onset and progression of genetic and acquired cardiomyopathy. ProtMechanics-Live builds on our unique expertise in protein mechanics and engineering, biophysics, biochemistry and cardiovascular biology to enable investigation of mechanical proteins in their functionally relevant, physiological context
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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(öffnet in neuem Fenster) ERC-2020-COG
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Spanien