Descrizione del progetto
Esaminare le perturbazioni della meccanica della titina
Considerato il loro ruolo centrale all’interno dei processi cellulari, le proteine vengono ora ingegnerizzate. È noto che la meccanica delle proteine contribuisca alla funzione dei sistemi biologici, ma l’interrogativo verte su come e se l’alterazione della meccanica delle proteine possa attivare la malattia, in particolare in condizioni meccaniche quali le cardiomiopatie. Il progetto ProtMechanics-Live, finanziato dal CER, sfrutterà competenze uniche nella meccanica e nell’ingegnerizzazione delle proteine, nella biofisica, nella biochimica e nella biologia cardiovascolare. Il suo obiettivo consiste nel permettere l’esame di proteine meccaniche all’interno del loro contesto fisiologico e funzionalmente pertinente. Nello specifico, il progetto applicherà strumenti unici nel loro genere alla titina, la proteina più grande nota, ed esaminerà in che modo le perturbazioni della meccanica della titina diano luogo a una generazione di forza del cardiomiocito, un meccano-rilevamento, una meccanotrasduzione, una differenziazione e una proliferazione alterati.
Obiettivo
Protein mechanics is a key contributor to the form and function of biological systems by mechanisms that are just starting to be unraveled. An ensuing hypothesis is that alteration of protein mechanics can trigger disease, particularly in mechanical conditions such as cardiomyopathies in which primordial underlying molecular mechanisms remain elusive. Although tempting, this possibility has not been tested due to the absence of methods that can modulate the mechanics of proteins in vivo. My proposal aims to overcome technical barriers to scientific progress by establishing manipulation of protein mechanics in living cells and animals as a new research field. In aim 1, we will address current technological limitations through the generation of genetic, protein-engineering-based mechanical loss- and gain-of-function models to interfere acutely and reversibly with protein mechanics in living systems (mLOF and mGOF, respectively). We will apply these first-of-their-kind tools to the giant protein titin, a major contributor to the force-generating and sensing properties of cardiomyocytes with strong links with heart disease, and a workhorse protein that has been instrumental in the past to understand the biophysics of polypeptides under force. In aim 2, we will exploit cellular mLOF and mGOF to define how perturbations of titin mechanics result in altered cardiomyocyte force generation, mechanosensing, mechanotransduction, differentiation and proliferation. Leveraging on our cell studies, in aim 3 we will use murine mLOF and mGOF to shed light into the contribution of titin mechanics to the onset and progression of genetic and acquired cardiomyopathy. ProtMechanics-Live builds on our unique expertise in protein mechanics and engineering, biophysics, biochemistry and cardiovascular biology to enable investigation of mechanical proteins in their functionally relevant, physiological context
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- scienze naturaliscienze biologichebiochimicabiomolecoleproteine
- scienze mediche e della salutemedicina di basefisiologia
- scienze naturaliscienze biologichebiofisica
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Parole chiave
Programma(i)
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Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2020-COG
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ERC-COG - Consolidator GrantIstituzione ospitante
28029 Madrid
Spagna