Projektbeschreibung
Ein neuer DNA-Reparaturweg
Kovalent querverlinkte DNA-Stränge – sogenannte Interstrand-Crosslinks (ICL) – sind eine Form von DNA-Schäden, bei der die DNA-Stränge chemisch verknüpft werden, sodass die normale DNA-Replikation und -Transkription verhindert wird. ICL werden für gewöhnlich über einen biochemischen Weg erkannt und repariert, der als Fanconi-Anämie-Reparaturweg bekannt ist. Die Forschenden des EU-finanzierten Projektes XlinkRepair haben einen neuen Weg entdeckt, der endogene ICL repariert. Im Rahmen des Projektes werden sie den molekularen Mechanismus dieses Reparaturweges untersuchen und Schlüsselfaktoren, mutagene Auswirkungen sowie die Chromatindynamik bestimmen. Die Ergebnisse werden wesentlichen Aufschluss über den Erhalt der Genomintegrität geben und unser bisheriges Verständnis von der seltenen Erbkrankheit Fanconi-Anämie erweitern.
Ziel
DNA interstrand crosslinks (ICLs) are toxic DNA lesions that are induced by cancer chemotherapeutics but are also formed endogenously. ICL repair is mostly linked to DNA replication, which complicated the biochemical dissection of this process. The classical ICL repair pathway is the Fanconi anemia pathway, affected in the cancer predisposition syndrome Fanconi anemia (FA). Although the repair mechanism is poorly understood, recent studies have revealed unanticipated insights that now allow us to address key questions. While the FA pathway was long thought to be the only replication-coupled ICL repair pathway, two novel pathways were recently discovered. We described one novel pathway that repairs endogenous ICLs induced by acetaldehyde, a product of alcohol metabolism. However, mechanistic details of this novel pathway are lacking. Other unexplored aspects are the role of the chromatin context and the mutagenic consequences of repair. Here, I will capitalize on my group’s expertise applying a unique biochemical system that recapitulates ICL repair, and combine this with newly developed tools to address these objectives: 1) We will decipher key steps in the FA pathway of ICL repair. We will resolve the roles(s) of the FA core complex and the direct function of FANCI-FANCD2 ubiquitination, a key activating step. 2) We will move into new directions and investigate FA-independent ICL repair pathways. We will determine the molecular mechanism of acetaldehyde ICL repair and investigate the repair mechanisms of other aldehyde-induced ICLs. 3) We will extend our knowledge beyond the direct repair factors by defining chromatin dynamics during ICL repair and determining its role. In addition, we will delineate the mutagenicity of ICL repair to evaluate its consequences. These studies will provide important novel insights into how cells maintain genome integrity, increase our understanding of Fanconi anemia, and may improve strategies in chemotherapeutic treatment.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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