Opis projektu
Nowy szlak naprawy DNA
Międzyniciowe wiązania krzyżowe (ang. interstrand crosslink, ICL) to forma uszkodzenia DNA, w której przypadku między nićmi powstają wiązania chemiczne uniemożliwiające poprawną replikację i transkrypcję DNA. Za rozpoznawanie i naprawę uszkodzeń ICL odpowiada zazwyczaj szlak biochemiczny nazywany szlakiem białek niedokrwistości Fanconiego. Skupieni wokół finansowanego ze środków UE projektu XlinkRepair naukowcy wskazali nowy szlak, który pozwala naprawiać endogenne uszkodzenia ICL. W ramach projektu będą oni badać mechanizm molekularny leżący u podstaw tego szlaku oraz identyfikować istotne czynniki, mutagenne skutki naprawy i dynamikę chromatyny. Wyniki projektu dostarczą istotnych informacji na temat procesu utrzymywania integralności genomu oraz poszerzą naszą wiedzę o niedokrwistości Fanconiego – rzadkiej chorobie dziedzicznej.
Cel
DNA interstrand crosslinks (ICLs) are toxic DNA lesions that are induced by cancer chemotherapeutics but are also formed endogenously. ICL repair is mostly linked to DNA replication, which complicated the biochemical dissection of this process. The classical ICL repair pathway is the Fanconi anemia pathway, affected in the cancer predisposition syndrome Fanconi anemia (FA). Although the repair mechanism is poorly understood, recent studies have revealed unanticipated insights that now allow us to address key questions. While the FA pathway was long thought to be the only replication-coupled ICL repair pathway, two novel pathways were recently discovered. We described one novel pathway that repairs endogenous ICLs induced by acetaldehyde, a product of alcohol metabolism. However, mechanistic details of this novel pathway are lacking. Other unexplored aspects are the role of the chromatin context and the mutagenic consequences of repair. Here, I will capitalize on my group’s expertise applying a unique biochemical system that recapitulates ICL repair, and combine this with newly developed tools to address these objectives: 1) We will decipher key steps in the FA pathway of ICL repair. We will resolve the roles(s) of the FA core complex and the direct function of FANCI-FANCD2 ubiquitination, a key activating step. 2) We will move into new directions and investigate FA-independent ICL repair pathways. We will determine the molecular mechanism of acetaldehyde ICL repair and investigate the repair mechanisms of other aldehyde-induced ICLs. 3) We will extend our knowledge beyond the direct repair factors by defining chromatin dynamics during ICL repair and determining its role. In addition, we will delineate the mutagenicity of ICL repair to evaluate its consequences. These studies will provide important novel insights into how cells maintain genome integrity, increase our understanding of Fanconi anemia, and may improve strategies in chemotherapeutic treatment.
Dziedzina nauki (EuroSciVoc)
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
- nauki przyrodniczenauki biologicznegenetykaDNA
- medycyna i nauki o zdrowiumedycyna klinicznaonkologia
- nauki przyrodniczenauki chemicznechemia organicznaalkohole
- medycyna i nauki o zdrowiumedycyna klinicznahematologia
Aby użyć tej funkcji, musisz się zalogować lub zarejestrować
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-COG - Consolidator GrantInstytucja przyjmująca
1011 JV AMSTERDAM
Niderlandy