Descrizione del progetto
Una nuova via di riparazione del DNA
Le reticolazioni tra filamenti (Interstrand crosslinks, ICL) sono un tipo di danno al DNA in cui i filamenti sono connessi chimicamente, impedendo la replicazione e trascrizione normale del DNA. Tali reticolazioni sono riconosciute e riparate convenzionalmente tramite un percorso biochimico conosciuto come il percorso di riparazione del DNA dell’anemia di Fanconi. Gli scienziati del progetto XlinkRepair, finanziato dall’UE, hanno individuato una nuova via che ripara le reticolazioni tra filamenti endogene. Per la durata del progetto, il team analizzerà il meccanismo molecolare di tale via e presenterà i fattori centrali, le conseguenze mutagene e le dinamiche inerenti alla cromatina. I risultati forniranno importanti spunti sulla manutenzione dell’integrità genomica e rafforzeranno la nostra comprensione sulla rara malattia ereditaria anemia di Fanconi.
Obiettivo
DNA interstrand crosslinks (ICLs) are toxic DNA lesions that are induced by cancer chemotherapeutics but are also formed endogenously. ICL repair is mostly linked to DNA replication, which complicated the biochemical dissection of this process. The classical ICL repair pathway is the Fanconi anemia pathway, affected in the cancer predisposition syndrome Fanconi anemia (FA). Although the repair mechanism is poorly understood, recent studies have revealed unanticipated insights that now allow us to address key questions. While the FA pathway was long thought to be the only replication-coupled ICL repair pathway, two novel pathways were recently discovered. We described one novel pathway that repairs endogenous ICLs induced by acetaldehyde, a product of alcohol metabolism. However, mechanistic details of this novel pathway are lacking. Other unexplored aspects are the role of the chromatin context and the mutagenic consequences of repair. Here, I will capitalize on my group’s expertise applying a unique biochemical system that recapitulates ICL repair, and combine this with newly developed tools to address these objectives: 1) We will decipher key steps in the FA pathway of ICL repair. We will resolve the roles(s) of the FA core complex and the direct function of FANCI-FANCD2 ubiquitination, a key activating step. 2) We will move into new directions and investigate FA-independent ICL repair pathways. We will determine the molecular mechanism of acetaldehyde ICL repair and investigate the repair mechanisms of other aldehyde-induced ICLs. 3) We will extend our knowledge beyond the direct repair factors by defining chromatin dynamics during ICL repair and determining its role. In addition, we will delineate the mutagenicity of ICL repair to evaluate its consequences. These studies will provide important novel insights into how cells maintain genome integrity, increase our understanding of Fanconi anemia, and may improve strategies in chemotherapeutic treatment.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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