Descrizione del progetto DEENESFRITPL L’inibizione della riparazione del DNA innesca l’immunità antitumorale La riparazione dei disallineamenti del DNA è un percorso biologico conservato che svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’integrità genomica, con la rilevazione e la correzione degli errori che emergono durante la replicazione del DNA. Curiosamente, i tipi di cancro che presentano un deficit di questo sistema di riparazione rispondono positivamente all’immunoterapia e hanno un esito complessivamente favorevole. L’idea del progetto TARGET, finanziato dall’UE, è che alla base di questa osservazione c’è il fatto che questi tipi di cancro accumulano mutazioni, secernendo neoantigeni che innescano l’immunosorveglianza. Il consorzio del progetto verificherà se inibire farmacologicamente la riparazione dei disallineamenti possa provocare una risposta immunitaria antitumorale e fermare la crescita del tumore. I risultati forniranno conoscenze fondamentali sull’immunità antitumorale e getteranno le basi per lo sviluppo di una nuova classe di farmaci antitumorali. Mostra l’obiettivo del progetto Nascondi l’obiettivo del progetto Obiettivo This project will test for the first time the hypothesis that therapeutic inactivation of DNA repair pathways in cancer cells can be exploited for patient benefit by reawakening an anti-tumor immune response.Genomic instability and molecular heterogeneity, which occur in cancer cells with DNA repair deficiencies, fuel tumour progression and are associated with poor outcome. An exception is represented by Mismatch repair (MMR) deficient cancers as these tumours are exceedingly genetically heterogeneous but show favourable prognosis and remarkable response to immunotherapy.The molecular basis for the clinical outcome of MMR deficient cancers has long remained a mystery. Only recently it has become apparent that their biological properties are associated with increased levels of mutations, which unleash adaptive immunity and trigger immunosurveillance.We have reported that when MMR is impaired, cancers cells grow in immune-deficient mice but are unable to do so in immune competent animals. MMR inactivation increased the mutational burden and led to dynamic mutational profiles, resulting in persistent renewal of neoantigens and engagements of antigen-specific T cells.These data suggest an unprecedented high risk-high gain approach: the pharmacological blockade of proteins involved in DNA-repair as an anticancer therapy. This unconventional strategy builds on the concept that the immune system can identify and selectively target tumor cells carrying DNA alterations.Using in vitro and in vivo functional assays we will systematically assess whether and how inactivation of DNA repair genes provokes an immune response and restrict cancer growth. Notably, TARGET will discover and develop inhibitors of MMR and other DNA repair proteins that induce tumor immunity.The identification of DNA repair pathways which, when disabled, reawaken the immune system will provide transformative knowledge and could lead to the development of an entirely new class of anticancer drugs. Campo scientifico natural sciencesbiological sciencesgeneticsDNAnatural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteinsnatural sciencesbiological sciencesgeneticsmutationmedical and health sciencesclinical medicineoncologymedical and health sciencesbasic medicineimmunologyimmunotherapy Programma(i) H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC) Main Programme Argomento(i) ERC-2020-ADG - ERC ADVANCED GRANT Invito a presentare proposte ERC-2020-ADG Vedi altri progetti per questo bando Meccanismo di finanziamento ERC-ADG - Advanced Grant Istituzione ospitante UNIVERSITA DEGLI STUDI DI TORINO Contribution nette de l'UE € 2 489 232,00 Indirizzo VIA GIUSEPPE VERDI 8 10124 Torino Italia Mostra sulla mappa Regione Nord-Ovest Piemonte Torino Tipo di attività Higher or Secondary Education Establishments Collegamenti Contatta l’organizzazione Opens in new window Sito web Opens in new window Partecipazione a programmi di R&I dell'UE Opens in new window Rete di collaborazione HORIZON Opens in new window Costo totale € 2 489 232,00 Beneficiari (1) Classifica in ordine alfabetico Classifica per Contributo netto dell'UE Espandi tutto Riduci tutto UNIVERSITA DEGLI STUDI DI TORINO Italia Contribution nette de l'UE € 2 489 232,00 Indirizzo VIA GIUSEPPE VERDI 8 10124 Torino Mostra sulla mappa Regione Nord-Ovest Piemonte Torino Tipo di attività Higher or Secondary Education Establishments Collegamenti Contatta l’organizzazione Opens in new window Sito web Opens in new window Partecipazione a programmi di R&I dell'UE Opens in new window Rete di collaborazione HORIZON Opens in new window Costo totale € 2 489 232,00
