Projektbeschreibung
Einblicke in die neuroendokrine Kontrolle über den Appetit
Gegenwärtig gibt es keine wirksamen Therapien gegen Adipositas, die für die moderne Gesellschaft eine große medizinische Herausforderung darstellt. Um über neuartige Behandlungen nachdenken zu können und diese zu entwickeln, muss bekannt sein, wie unser Nervensystem den Appetit steuert. Das EU-finanzierte Projekt Ob_GLP1 wird das GLP1-System (Glucagon-like Peptide-1) im Gehirn untersuchen, das bei der Insulinsekretion eine Rolle spielt. An GLP1-Rezeptoren im Gehirn bindende Agonisten fördern die Insulinausschüttung und könnten bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt werden. Von der Untersuchung der Verteilung und Funktion der GLP1-Rezeptoren im Gehirn erhofft sich das Forschungsteam grundlegende Erkenntnisse darüber, wie das Gehirn Adipositas kontrolliert, sowie Unterstützung bei der Entwicklung neuartiger Therapien gegen Übergewicht.
Ziel
Obesity is a major health challenge in the EU and globally, and yet the best drug therapies achieve only modest reductions in weight loss and require life-long treatment. To prevent and treat obesity it is crucial we understand the neural pathways controlling appetite and how they can be ‘hijacked’ therapeutically. The brain glucagon-like peptide-1 (GLP1) system is a promising target. GLP1 receptor agonists (GLP1RAs) decrease food intake and bodyweight in obese patients, effects which are mediated by two brain regions: the arcuate nucleus of the hypothalamus (Arc) and the nucleus of the solitary tract (NTS). This project, Ob_GLP1, combines the neuroscience background of Dr Holt with the next-generation technology and imaging expertise of Dr Hodson to test the hypothesis that obesity disrupts the function of GLP1RA-responsive Arc and NTS circuits and that obesity can be rescued by selectively targeting intracellular signalling in GLP1RA-activated neurons. This hypothesis will be tested through the completion of four independent, yet complementary work packages. Work package 1-3 will determine the effect of obesity on 1) GLP1RA access to the Arc and NTS measured using fluorescently labelled GLP1R antagonist and whole-brain light-sheet microscopy; 2) the molecular distribution and oligomerisation state of GLP1Rs in the Arc and NTS; and 3) the innervation pattern and synaptic density of Arc and NTS GLP1R neurons. Work package 4 will assess the potential of a novel GLP1-conjugated antisense nucleotide as an effective anti-obesity treatment. Ob_GLP1 will advance our knowledge of the brain’s control over obesity, while allowing Dr Holt to reintegrate into the European research environment and will facilitate substantial two-way transfer of knowledge between the host lab and Dr Holt, ultimately benefitting both parties, as well as society as a whole.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
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B15 2TT Birmingham
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