Projektbeschreibung
Biased GPR84-Agonist als neuartiger Entzündungshemmer
Fehlregulationen im angeborenen Immunsystem können chronische Entzündungen und damit verschiedenste degenerative Krankheiten begünstigen. GPR84 gehört zur Familie der immunmetabolischen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und fördert diese Entzündungsreaktionen. Biased Agonism bzw. funktionelle Selektivität (Fähigkeit eines Rezeptors, nachgeschaltete Signalwege unterschiedlich zu aktivieren) ist an G-Protein-gekoppelten Rezeptorsignalwegen beteiligt. Das EU-finanzierte Projekt GPR84 enthüllte kürzlich einen solchen GPR84-Agonisten, der die Phagozytose bei Makrophagen im Vorfeld des Reparaturprozesses stimuliert, ohne eine entzündungsfördernde Chemotaxis zu induzieren. Ziele des Projekts sind die Weiterentwicklung dieses vielversprechenden, aber metabolisch instabilen kleinen Moleküls zu einem Wirkstoffkandidaten, sowie wichtige experimentelle Machbarkeitsstudien an Tiermodellen für Entzündungen.
Ziel
Elevated local and systemic inflammation has been shown to play a central role in multiple diseases. An important cellular mechanism leading to chronic increased inflammation is dysregulation of the innate immune system. A drug that modulates macrophage function, suppressing the pro-inflammatory response while maintaining pro-repair function would represent a major breakthrough in the treatment of multiple degenerative diseases.
Our host group very recently identified a biased agonist of an immunometabolic receptor, GPR84, which failed to induce chemotaxis (pro-inflammatory response) while stimulating phagocytosis (pro-repair response) in both murine and human macrophage (ACS Chem. Biol. 2019). This is an important discovery of a small molecule along with a defined molecular target and cellular mechanism which, for the first time, is capable of blocking a pro-inflammatory response while stimulating a pre-repair response in both mouse and human macrophage.
These results are extremely exciting and demonstrate the translational potential of our approach, but the small molecule they identified, while a useful in vitro tool which we have shared with the scientific community, cannot be progressed to in vivo proof-of-concept experiments because it is too metabolically unstable. We are therefore applying to the MSCA IF to seek medicinal chemistry support to drive a hit-to-lead project to evolve our small molecule hit into a lead candidate with appropriate properties for progression in vivo to carry out key proof-of-concept experiments in animal models of inflammation. This in vivo efficacy data will be pivotal to underpin a future funding application to support drug discovery and development campaigns.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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