Opis projektu
Funkcjonalnie selektywny agonista receptora GPR84 jako nowatorski lek przeciwzapalny
Zaburzenie działania układu odporności nieswoistej może skutkować przewlekłym zapaleniem, które wiąże się z wieloma chorobami zwyrodnieniowymi. GPR84 jest członkiem rodziny immunometabolicznych receptorów sprzężonych z białkiem G i jest powiązany z reakcją zapalną. Selektywność funkcjonalna (zdolność receptora do preferencyjnej aktywacji dalszych szlaków sygnalizacyjnych) to dobrze znane zjawisko cechujące sygnalizację opartą na receptorach sprzężonych z białkiem G. Naukowcy skupieni wokół finansowanego ze środków UE projektu GPR84 odkryli niedawno funkcjonalnie selektywnego agonistę receptora GPR84, który stymuluje makrofagi do sprzyjającej naprawie fagocytozy, nie wywołując równocześnie prozapalnej chemotaksji. Celem projektu jest przekształcenie tej obiecującej, lecz metabolicznie niestabilnej małej cząsteczki w użyteczny związek oraz przeprowadzenie – z użyciem zwierzęcych modeli zapalenia – eksperymentów weryfikujących przyjętą koncepcję.
Cel
Elevated local and systemic inflammation has been shown to play a central role in multiple diseases. An important cellular mechanism leading to chronic increased inflammation is dysregulation of the innate immune system. A drug that modulates macrophage function, suppressing the pro-inflammatory response while maintaining pro-repair function would represent a major breakthrough in the treatment of multiple degenerative diseases.
Our host group very recently identified a biased agonist of an immunometabolic receptor, GPR84, which failed to induce chemotaxis (pro-inflammatory response) while stimulating phagocytosis (pro-repair response) in both murine and human macrophage (ACS Chem. Biol. 2019). This is an important discovery of a small molecule along with a defined molecular target and cellular mechanism which, for the first time, is capable of blocking a pro-inflammatory response while stimulating a pre-repair response in both mouse and human macrophage.
These results are extremely exciting and demonstrate the translational potential of our approach, but the small molecule they identified, while a useful in vitro tool which we have shared with the scientific community, cannot be progressed to in vivo proof-of-concept experiments because it is too metabolically unstable. We are therefore applying to the MSCA IF to seek medicinal chemistry support to drive a hit-to-lead project to evolve our small molecule hit into a lead candidate with appropriate properties for progression in vivo to carry out key proof-of-concept experiments in animal models of inflammation. This in vivo efficacy data will be pivotal to underpin a future funding application to support drug discovery and development campaigns.
Dziedzina nauki (EuroSciVoc)
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
- medycyna i nauki o zdrowiumedycyna klinicznafarmakologia i farmacjaopracowywanie leków
- medycyna i nauki o zdrowiumedycyna klinicznachemia leków
- medycyna i nauki o zdrowiumedycyna klinicznaimmunologia
Aby użyć tej funkcji, musisz się zalogować lub zarejestrować
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordynator
OX1 2JD Oxford
Zjednoczone Królestwo