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A synthetic biology approach to engineering exhaustion-free T cell therapies. Uncovering and counteracting biomechanical triggers of T cell dysfunction in the tumour microenvironment.

Projektbeschreibung

Auf dem Weg zu fortschrittlicheren Anti-Krebs-Therapien

Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) haben sich als wirksames Mittel zur Krebsbekämpfung erwiesen und eine große klinische Wirksamkeit gegen hämatologische Malignome gezeigt. Ihre Wirksamkeit bei soliden Tumoren wird jedoch durch die anhaltende Stimulation mit Antigenen beeinträchtigt. Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts Tex-Mex werden die biomechanischen Auslöser der Mikroumgebung des Tumors für die anhaltende Stimulation und Dysfunktion der T-Zellen untersucht. Die Forschenden werden ein mikrofluidisches Modell verwenden, das alle bekannten Parameter der T-Zellen-Erschöpfung nachbildet und um eine biomechanische Dimension erweitert. Die Ergebnisse werden dazu beitragen, den mit der Erschöpfung der T-Zellen verbundenen Engpass der CAR-T-Therapie zu beseitigen und sie zu einer universellen Krebstherapie weiterzuentwickeln.

Ziel

Cancer is the second leading cause of death in the European Union, having killed 1.4 million people in 2018 alone. Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy is a ground-breaking cancer treatment that has demonstrated striking results in fighting blood cancers. However, T cell exhaustion, a process that results in the progressive development of lymphocyte dysfunction due to prolonged antigen stimulation in cancer, chronic inflammation or infection, has been a major obstacle in translating CAR T cell therapy to solid tumours. The solid tumour microenvironment is biomechanically distinct from physiological conditions, being characterized by higher interstitial pressures, higher stiffness and a distinctive vascular architecture. While biochemical triggers for T cell exhaustion have been well characterized, biomechanical influences are understudied. This project seeks to (i) use a microfluidic model to add the biomechanical dimension to our current understanding of the development of T cell exhaustion and (ii) use synthetic biological approaches to engineer “biomechanosensor-actuator devices”. These will be intracellular systems based on synthetic biological circuits that will integrate biochemical and biomechanical cues of T cell exhaustion and trigger genetic pathways to counteract the development of dysfunctional phenotypes. Integrating the biomechanical and biochemical dimensions will yield a more sophisticated cell therapy platform to neutralize T cell exhaustion. Ultimately this would provide a safer, more effective and universal treatment for cancer by preventing T cell exhaustion and immune escape.

Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)

Schlüsselbegriffe

Programm/Programme

Thema/Themen

Finanzierungsplan

MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)

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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung

(öffnet in neuem Fenster) H2020-MSCA-IF-2020

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Koordinator

FONDAZIONE ISTITUTO ITALIANO DI TECNOLOGIA
Netto-EU-Beitrag
€ 171 473,28
Adresse
VIA MOREGO 30
16163 Genova
Italien
Region
Nord-Ovest Liguria Genova
Aktivitätstyp
Research Organisations
Links
Gesamtkosten
€ 171 473,28