Projektbeschreibung
Die Rolle stochastischer Prozesse beim Ursprung der phänotypischen Zellvielfalt in multizellulären Geweben
Molekulare Mechanismen, welche die gleichzeitige Entstehung verschiedener Zelltypen aus einer homogenen Population auf Gewebeebene koordinieren, sind weniger erforscht als die molekularen Signale, die über das Schicksal einer einzelnen Zelle entscheiden. Zunehmende Belege deuten darauf hin, dass stochastische Prozesse bei der Entstehung der Zellvielfalt in multizellulären Geweben eine entscheidende Rolle spielen. Das im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanzierte Projekt ORGANIZE möchte die Hypothese prüfen, dass unterschiedliche Kombinationen von dynamischen molekularen Signalen auf der Einzelzellebene die Musterbildung der Zellpopulation auf Gewebeebene bestimmen. Zu diesem Zweck wird das Projekt die molekularen Schlüsselfaktoren der phänotypischen Vielfalt identifizieren. Dafür wird es Einzelzellbildgebung, Transkriptomik und die optogenetische Kontrolle der Gewebeheterogenität an Darmorganoiden der Maus anwenden, die als multizelluläres Modellsystem dienen werden.
Ziel
Multicellular tissues, and ultimately complex organisms, are composed of multiple distinct cell types that differ in functional attributes. Such diversity in cell composition (i.e. phenotypic diversity) arises during development and regeneration, where progenitor cells differentiate along multiple cell fate lineages to form a heterogeneous population. While the molecular signals (i.e. cell states) that specify individual cell fates are widely studied, less is known about how multiple cell types can simultaneously emerge from a seemingly homogeneous population and which molecular mechanisms coordinate this process on a tissue-wide scale. Increasing evidence suggests that stochastic events, as opposed to hard-wired deterministic processes, are critical for emergence of heterogeneity. However, the molecular mechanisms that drive stochasticity and diversity in a mammalian tissue remain unknown, mainly due to a scarcity of tools to measure stochastic events in large numbers of single cells and to perturb cell-to-cell heterogeneity on a tissue level. Here I propose to use quantitative single-cell imaging, transcriptomic approaches, and optogenetic control of tissue heterogeneity to identify the molecular mechanisms driving phenotypic diversity. I will apply these techniques to mouse intestinal organoids, a multicellular system that recapitulates the intestinal epithelium. I hypothesize that variability in cell state (at the single-cell level) drives cell phenotypic diversity (at the tissue level). Different combinations of dynamic molecular signals within single cells may thereby pattern populations within a tissue to adopt specific fate outcomes. Gaining insight into the mechanisms of phenotypic diversity will answer fundamental questions in developmental and synthetic biology on the origins of cell diversity in multicellular tissues, how stochastic processes can ensure developmental robustness, and the maintenance of phenotypic equilibrium in homeostasis and disease.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordinator
4058 Basel
Schweiz