Opis projektu
Jaką rolę odgrywają procesy stochastyczne w początkach różnorodności fenotypowej komórek w tkankach wielokomórkowych?
Sygnały molekularne determinujące los pojedynczych komórek wzbudzały dotychczas znacznie większe zainteresowanie u badaczy niż mechanizmy molekularne koordynujące jednoczesne powstawanie w tkance wielu typów komórek z jednorodnej populacji. Coraz więcej dowodów naukowych wskazuje, że procesy stochastyczne odgrywają kluczową rolę w powstawaniu różnorodności komórkowej w tkankach wielokomórkowych. Celem finansowanego z działania „Maria Skłodowska-Curie” projektu ORGANIZE jest zbadanie hipotezy mówiącej o tym, że różne połączenia dynamicznych sygnałów molekularnych na poziomie pojedynczej komórki odpowiadają za kształtowanie się populacji komórek na poziomie tkanki i powstawanie różnorodności fenotypowej. Badacze wykorzystają metody takie jak obrazowanie pojedynczej komórki, transkryptomikę i kontrolę optogenetyczną niejednorodności tkanki do zidentyfikowania czynników molekularnych odpowiadających za różnorodność fenotypową. W tym celu wykorzystają organoidy jelita myszy jako modelowy układ wielokomórkowy.
Cel
Multicellular tissues, and ultimately complex organisms, are composed of multiple distinct cell types that differ in functional attributes. Such diversity in cell composition (i.e. phenotypic diversity) arises during development and regeneration, where progenitor cells differentiate along multiple cell fate lineages to form a heterogeneous population. While the molecular signals (i.e. cell states) that specify individual cell fates are widely studied, less is known about how multiple cell types can simultaneously emerge from a seemingly homogeneous population and which molecular mechanisms coordinate this process on a tissue-wide scale. Increasing evidence suggests that stochastic events, as opposed to hard-wired deterministic processes, are critical for emergence of heterogeneity. However, the molecular mechanisms that drive stochasticity and diversity in a mammalian tissue remain unknown, mainly due to a scarcity of tools to measure stochastic events in large numbers of single cells and to perturb cell-to-cell heterogeneity on a tissue level. Here I propose to use quantitative single-cell imaging, transcriptomic approaches, and optogenetic control of tissue heterogeneity to identify the molecular mechanisms driving phenotypic diversity. I will apply these techniques to mouse intestinal organoids, a multicellular system that recapitulates the intestinal epithelium. I hypothesize that variability in cell state (at the single-cell level) drives cell phenotypic diversity (at the tissue level). Different combinations of dynamic molecular signals within single cells may thereby pattern populations within a tissue to adopt specific fate outcomes. Gaining insight into the mechanisms of phenotypic diversity will answer fundamental questions in developmental and synthetic biology on the origins of cell diversity in multicellular tissues, how stochastic processes can ensure developmental robustness, and the maintenance of phenotypic equilibrium in homeostasis and disease.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordynator
4058 Basel
Szwajcaria