Descrizione del progetto
Indizi sul ruolo delle cellule della microglia nel morbo di Alzheimer
Le cellule della microglia sono un tipo di cellule immunitarie innate del sistema nervoso centrale. Prove emergenti suggeriscono che possono attivarsi intorno alle placche amiloidi nel morbo di Alzheimer, contribuendo alla creazione di un ambiente di neuroinfiammazione cronica. Il progetto XenoMicrogliaAD, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, è interessato a comprendere il modo in cui le cellule della microglia comunicano con altre cellule contribuendo alla disfunzione e alla degenerazione dei neuroni nel morbo di Alzheimer. I ricercatori genereranno tali cellule da cellule staminali pluripotenti indotte umane e le trapianteranno in un modello murino. Successivamente, studieranno la loro interazione con le sinapsi neuronali e il rilascio di fattori infiammatori per delinearne il meccanismo di azione nel morbo di Alzheimer.
Obiettivo
The goal of this project is to decipher the exact cellular and molecular mechanisms by which human microglia transduce toxicity to neurons in Alzheimer's disease (AD). Genetics revealed that microglia are one of the central players in the pathogenesis of AD. I and others have characterized the phenotypic response of microglia in AD using transcriptomic and epigenetic tools. Nevertheless, it is yet to be defined how microglia communicate with other cells in the brain, by which mechanism they lead to neuronal alterations, and what the particular role of different microglial activation states is in this process. I will investigate the two major functional outputs of microglia - namely physical interaction with synapses and release of inflammatory factors that induce neuronal dysfunction and degeneration - in AD. Determining the role of human microglia in AD comes with technical challenges, including lack of homology between mouse and humans, and limited expression of AD risk genes in mouse microglia. I will use a human microglia xenograft model I pioneered where iPSC-derived cells are transplanted into the mouse brain, and in which they adopt a brain resident phenotype and can be exposed to amyloid-b plaques. I plan to combine xenotransplantation of genetically engineered iPSC-derived microglia and neurons, with state-of-the-art strategies to define the human microglia-synapse protein interactome as well as the cell-specific proteome/secretome. I aim to 1) define the surface protein interactome between human microglia and mouse synapses in vivo, 2) co-transplant human microglia and human neurons in the mouse brain to explore human to human specific aspects of this interaction, and 3) investigate the human microglia specific secretome in AD. This project will be the first of its kind to directly study the role of human microglia in the AD brain at cellular and molecular levels, opening new avenues for the development of new therapeutics and biomarkers to tackle disease.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- scienze naturaliscienze biologichegenetica
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- scienze mediche e della salutemedicina di baseneurologiademenzaalzheimer
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2021-STG
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