Projektbeschreibung
Mechanismus der Wiederaufladung erschöpfter T-Zellen durch Skelettmuskeln
Die Wissenschaft bringt den Verlust von Skelettmuskelmasse bei einer chronischen Infektion mit einer beeinträchtigten T-Zell-Funktion oder T-Zell-Erschöpfung in Verbindung, jedoch sind die Mechanismen der Regenerierung von T-Zellen durch Muskelmasse nicht bekannt. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Skelettmuskulatur bei Mäusen, die chronisch mit dem lymphozytären Choriomeningitis-Virus infiziert sind, der T-Zell-Erschöpfung entgegenwirkt. Außerdem bildeten die aus der Milz stammenden erschöpften CD8+-Lymphozyten, die in die Skelettmuskulatur eindringen, Cluster in den Muskeln, die ihr Leistungspotenzial wiederherstellten und zu den lymphatischen Organen zurückkehrten, was zu einer langfristigen antiviralen Immunität führte. Das EU-finanzierte Projekt MuscleAntiVirus will verstehen, wie Skelettmuskeln die Funktion, den Stoffwechsel und die Migration antiviraler CD8+ T-Zellen regulieren. Dabei sollen die Mechanismen der muskelgebundenen Regeneration von T-Zellen und das therapeutische Potenzial einer erhöhten Muskelmasse bei chronischen Infektionen aufgedeckt werden.
Ziel
Although skeletal muscles are not traditionally considered to be constituents of the immune system, the loss of skeletal muscle mass in chronic infection is frequently associated with impaired T cell function, or “T cell exhaustion.” Whether and how muscles regulate T cell exhaustion is unknown. We found that skeletal muscles antagonized T cell exhaustion in mice chronically infected with lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) clone 13. Spleen-derived exhausted CD8+ skeletal muscle-infiltrating lymphocytes (SMILEs) formed clusters in muscles where their antiviral function and proliferative potential were restored. These revived CD8+ SMILEs egressed from muscles and migrated back to lymphoid organs to sustain long-term antiviral immunity. We aim to understand how skeletal muscles regulate antiviral CD8+ T cell function, metabolism, and migration.
(1) Using metabolomics and RNA-sequencing approaches, we identified 46 metabolites that were enriched in muscle interstitial fluid and two myokine-encoding genes that were upregulated in muscle tissue, respectively. We plan to test whether and how these metabolites and myokines restore the antiviral functions of exhausted CD8+ T cells.
(2) We found that the CD8+ T cell migration between the spleen and skeletal muscles was guided by a protein gradient of regulator of G protein signaling 16 (Rgs16). We plan to identify the Rgs16-interacting partners and the molecular mechanisms underlying Rgs16 protein gradient-driven CD8+ T cell migration.
(3) We observed that increasing muscle mass using a genetic approach resulted in both increased numbers of CD8+ SMILEs and decreased viral titers in LCMV clone 13 infected mice. We plan to explore the therapeutic potential of increasing muscle mass for enhancing protective T cell responses in chronic infections.
Collectively, we will study the role of muscles in “recharging” exhausted T cells and will evaluate the therapeutic potential of increasing muscle mass in chronic infections
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsGastgebende Einrichtung
69120 Heidelberg
Deutschland