Projektbeschreibung
Auf der Suche nach therapeutischen Zielen zur Bekämpfung der durch Tauproteinansammlungen verursachten Neurodegeneration
Die Gruppe der Tauopathien umfasst etliche progressive neurodegenerative Erkrankungen, die durch das Vorhandensein von Tauproteinansammlungen im Gehirn und fehlende krankheitsmodifizierende Therapien gekennzeichnet sind. Interessanterweise zeigen sich bei Hamstern und Eichhörnchen, wenn sie in den Winterschlaf gehen, auch Tau-Pathologie und Synapsenverlust, die jedoch im Gegensatz zum fortschreitenden Verlauf im Fall der menschlichen Demenz reversibel sind. Das EU-finanzierte Projekt Hibernating_Synapses beschäftigt sich mit der Aufklärung der Mechanismen des Synapsenumbaus im Winterschlaf und der Erforschung der den Synapsenverlust umkehrenden Signalwege. Ziel ist ein Werkzeug, um dem Tau-induzierten Verfall der Synapsen bei Tauopathien entgegenwirken zu können. Das Projekt wird die Treiber des synaptischen Umbaus während des Winterschlafs und die menschlichen Homologe der Hamstergene identifizieren, die den Verlust von Synapsen umkehren. Versucht wird, jene Signalwege zu finden, welche Rettung vor der durch Tauproteinansammlungen verursachten Neurodegeneration bedeuten.
Ziel
Dementia is an enormous burden on society. Patients require life-long care and there is no cure or symptomatic treatment. At early phases, dementia is closely associated with synaptic degeneration and this correlates well with Tau pathology in >20 Tauopathies. Interestingly, historic observations in hamsters and squirrels show that when they enter into hibernation, they also display Tau pathology and synaptic loss. Pathologists have pointed to these similarities; however, there is an important difference: synaptic loss is progressive in dementia, but reversible in hibernating animals. Capitalizing on recent technological advancements, I will unravel the mechanisms of this remarkable, yet understudied process of synaptic remodeling in hibernation and then use the pathways that reverse synapse loss in hamsters, to counteract Tau-induced synaptic decline in models of dementia. We will achieve these goals by first defining and studying the molecular and cellular drivers of synaptic remodeling during cycles of hibernation. This is based on innovative spatial transcriptomic and synaptic proteome analyses in hamster brains. We will then identify the human homologues of the hamster genes that reverse synaptic loss following hibernation and use a selection strategy in xenotransplanted human neurons and functional assays on custom-designed multielectrode arrays, to isolate genes rescuing Tau-induced neurodegeneration. This approach is bold, but feasible; my lab has a record of accomplishment in synaptic and neurodegeneration research and we already have strong preliminary work implicating specific pre-synaptic pathways in the types of Tau-dependent synaptic remodeling that we will study here. The gain is that we will uncover the mechanisms of a remarkable process of synaptic resilience, and apply this to rescue the synaptic loss in neurodegeneration. This project will define a conceptually new and unexplored class of therapeutic targets to tackle Tau-induced neuronal decline.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsGastgebende Einrichtung
9052 ZWIJNAARDE - GENT
Belgien