Opis projektu
Poszukiwanie celów terapeutycznych z myślą o zwalczaniu indukowanych białkiem tau procesów neurodegeneracyjnych
Tauopatie stanowią grupę postępujących zaburzeń neurodegeneracyjnych, które charakteryzują się obecnością agregatów białka tau w mózgu oraz brakiem terapii modyfikujących przebieg choroby. Naukowców zdumiewa fakt, że kiedy chomiki i wiewiórki wchodzą w stan hibernacji, w ich mózgach zachodzą procesy typowe dla tauopatii i utraty połączeń synaptycznych. Są one jednak odwracalne w odróżnieniu od progresji tego zjawiska u ludzi. Badacze z finansowanego ze środków UE projektu Hibernating_Synapses chcą odkryć mechanizmy przemodelowania synaptycznego występujące podczas hibernacji oraz zbadać szlaki, które odpowiadają za odwrócenie procesu utraty połączeń synaptycznych z myślą o przeciwdziałaniu indukowanej białkiem tau utraty synaps towarzyszącej tauopatiom. Zespół chce zidentyfikować czynniki wyzwalające proces przemodelowania synaptycznego w trakcie hibernacji i ludzkie homologi genów chomika, które odwracają proces utraty synaps, mając nadzieję na odnalezienie szlaków, które pozwolą ocalić osoby cierpiące na tauopatie przed neurodegeneracją.
Cel
Dementia is an enormous burden on society. Patients require life-long care and there is no cure or symptomatic treatment. At early phases, dementia is closely associated with synaptic degeneration and this correlates well with Tau pathology in >20 Tauopathies. Interestingly, historic observations in hamsters and squirrels show that when they enter into hibernation, they also display Tau pathology and synaptic loss. Pathologists have pointed to these similarities; however, there is an important difference: synaptic loss is progressive in dementia, but reversible in hibernating animals. Capitalizing on recent technological advancements, I will unravel the mechanisms of this remarkable, yet understudied process of synaptic remodeling in hibernation and then use the pathways that reverse synapse loss in hamsters, to counteract Tau-induced synaptic decline in models of dementia. We will achieve these goals by first defining and studying the molecular and cellular drivers of synaptic remodeling during cycles of hibernation. This is based on innovative spatial transcriptomic and synaptic proteome analyses in hamster brains. We will then identify the human homologues of the hamster genes that reverse synaptic loss following hibernation and use a selection strategy in xenotransplanted human neurons and functional assays on custom-designed multielectrode arrays, to isolate genes rescuing Tau-induced neurodegeneration. This approach is bold, but feasible; my lab has a record of accomplishment in synaptic and neurodegeneration research and we already have strong preliminary work implicating specific pre-synaptic pathways in the types of Tau-dependent synaptic remodeling that we will study here. The gain is that we will uncover the mechanisms of a remarkable process of synaptic resilience, and apply this to rescue the synaptic loss in neurodegeneration. This project will define a conceptually new and unexplored class of therapeutic targets to tackle Tau-induced neuronal decline.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Temat(-y)
System finansowania
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstytucja przyjmująca
9052 ZWIJNAARDE - GENT
Belgia