Opis projektu
Charakterystyka hybryd kwasów nukleinowych jako celów terapii opartych na ligandach farmakologicznych
Kwasy nukleinowe mają charakter polimorficzny, a bogate w guaninę sekwencje kwasów nukleinowych oprócz klasycznych dupleksów, czyli form dwuniciowych, mogą tworzyć także czteroniciowe struktury zwane G-kwadrupleksami (G4). Proces formowania G-kwadrupleksów można przeprowadzić w warunkach laboratoryjnych, a doświadczenia te pokazują, że są to atrakcyjne cele dla małych cząsteczek. Jednak ostatnie badania sugerują, że sposób fałdowania G-kwadrupleksów może się różnić w środowisku komórkowym ze względu na ograniczenie składników. Finansowany w ramach działań „Maria Skłodowska-Curie” projekt QDHassay ma na celu opracowanie specyficznych leków skierowanych na struktury hybrydowe G4 typu kwadrupleks–dupleks (ang. quadruplex−duplex hybrid, QDH). W celu scharakteryzowania interakcji między ligandami a strukturami QDH wykorzystana zostanie spektroskopia o niskiej i wysokiej rozdzielczości, a także badania ligandów z użyciem spektrometrii mas. Nadrzędnym celem projektu jest opracowanie opartej na spektroskopii metody analizy fałdowania kwasów nukleinowych wewnątrz komórki oraz testu do badania przesiewowego ligandów wewnątrz układu komórkowego.
Cel
"Nucleic acids are intrinsically polymorphic. Apart from the Watson-crick duplex, guanine-rich sequences can form G-quadruplex (G4) structures, which have become attractive targets for small molecule ligands. It is now proven that G-quadruplexes can form in cells. Today most biophysical and structural/ligand binding studies are carried out in dilute aqueous solutions and the presence of artificial crowding agents/cosolvents. Still, recent works suggest that the folding of G4s may differ in the cellular milieu context due to the agents' limitations. Thus there is an immense need for in-cell-based structural biology approaches. In the proposal, I aim to address critical milestones leading to the bioactive conformation inside the cell and the development of effective/specific G4 targeting drugs using an essential sub-class of G4 structures as a paradigm, namely quadruplex−duplex hybrids (QDH-hereafter). We will focus on low- and high-resolution spectroscopic approaches and mass spectrometry-based ligand screening assays characterizing ligand-QDH interaction. On the methodological part, we will develop in-cell NMR in ""native"" conditions (starting from unfolded conformation: denovo folding) and propose a ligand screening assay inside the cellular system. Our project will contribute to unveil fundamental principles of nucleic acid folding. It will also foster collaboration between two European institutes specialized in complementary biophysical and structural approaches to study biomolecular folding. In a nutshell, the Maria Skłodowska Curie fellowship will flourish my scientific excellence and the resilience needed for my original ideas to become a reality and communication and public engagement skills across cultures and disciplines."
Dziedzina nauki
Program(-y)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Zaproszenie do składania wniosków
Zobacz inne projekty w ramach tego zaproszeniaSystem finansowania
MSCA-PF - MSCA-PFKoordynator
601 77 Brno
Czechy