Deciphering host-gut microbiota spatio-functional plasticity in inflammation

Projektbeschreibung

Rückkopplungen zwischen Wirt und Darmbakterien während einer Entzündung

Die Darmmikrobiota hat sich als entscheidender Regulator der Gesundheit erwiesen. Die Krankheit Morbus Crohn macht deutlich, wie wichtig die räumliche Organisation der Mikrobiota ist, wenn entzündete Stellen im Darm von nicht entzündeten Regionen desselben Wirtes umgeben sind. Frühere Studien deuten auf eine funktionelle Rückkopplung zwischen Wirt und Mikrobe bei der bakteriellen Anpassung immunmodulatorischer Funktionen hin, einschließlich Veränderungen bei Darmbakterien in Menschen mit Morbus Crohn. Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts ExtractABact sollen die räumlich-funktionale Plastizität von Bakterien und die Interaktionen zwischen Wirt und Mikroben untersucht werden, die sich bei Morbus Crohn auf die Entzündung auswirken. Die Kombination von mikrobiologischen, immunologischen und systembiologischen Ansätzen wird ein Verständnis der bakteriellen funktionellen Plastizität während der Entzündung, der Rückkopplungsmechanismen und der möglichen Rolle bei der Auslösung von Darmentzündungen ermöglichen.

Ziel

Over the past two decades, gut bacteria have emerged as major regulators of human health. The focus in the field thus far has been on bacterial taxonomy, with their spatial organization and functionality largely overlooked. Crohn’s disease (CD) vividly portrays this spatiofunctional dimension, as it features patches of gut inflammation (skip lesions) surrounded by uninflamed regions—in the same host—with a clear demarcation but unknown cause. Our preliminary data demonstrate host-microbe functional feedback loops in which bacterial strains can adapt and modify their immunomodulatory functions in response to the host. Moreover, we find functional alterations in gut bacteria of IBD patients. Thus, we hypothesize that bacterial spatio-functionality can be largely affected by host physiology, and, in turn, modulate the pathophysiological state, creating a functional feedback loop.
We propose to study bacterial spatiofunctional plasticity and mechanisms of host-microbe interactions in CD, and their potential causal effects on inflammation, combining microbiology, immunology and systems biology approaches. We intend to focus on three independent yet complementary aims: (1) Characterize host-microbe spatio-functional alterations in skip lesions and assess their potential causal effects on inflammation; (2) Decipher the functional and molecular mechanisms of host-microbe feedback loops in healthy and inflamed intestines; and (3) Develop a toolbox for high-resolution functional analyses of gut bacteria directly in their natural environments.
This study will address, for the first time, bacterial functional plasticity in response to host inflammation, unveiling the phenomena, its mechanism of action, and potential causal effects on gut inflammation. Such understanding can shift our perception on microbiota-host interactions, may explain contradictions in the field, point to novel contributing factors to CD and related disorders, and guide future translational studies.