Projektbeschreibung
Eine neue Intervention gegen Stoffwechselerkrankungen
Das Fettgewebe kommuniziert über verschiedene Signalwege, darunter endokrine, parakrine und neurale Mechanismen, mit dem zentralen Nervensystem. Leptin, ein aus Adipozyten gewonnenes Hormon, ist eines der wichtigsten Signalmoleküle, die diese Kommunikation vermitteln. Es wirkt auf spezifische Rezeptoren im Hypothalamus des Gehirns, die die Energiehomöostase und das Essverhalten regulieren. Das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Projekt HEAT-UP wird sich die Entdeckung einer Leptin-unabhängigen Signalachse zwischen dem Fettgewebe und dem zentralen Nervensystem zunutze machen, die die Nahrungsaufnahme verringert und den Energieverbrauch erhöht. Die Forschenden werden einen selektiven Agonisten für den betreffenden Rezeptor einsetzen und dessen Auswirkungen auf den Stoffwechsel des gesamten Organismus untersuchen. Die Projektergebnisse werden den Weg für neue Interventionen bei Stoffwechselerkrankungen ebnen.
Ziel
Obesity and cardiometabolic diseases are global crises that threaten to cripple healthcare infrastructures. These disorders originate from an excess calorie burden caused by consuming too much food and expending too little energy. Yet despite recent advances in obesity drugs, weight-lowering pharmacotherapies only reach about half the efficacy of surgical interventions. This difference could be due to existing drugs only acting to reduce food intake and not boost calorie-burning. Therefore, I believe our discovery of a leptin-independent signaling axis between adipose tissue (AT) and the central nervous system (CNS) that both decreases food intake and increases energy expenditure poses a breakthrough in obesity research. We uncovered this axis through receptor profiling and human genetic association studies and engineered a highly selective agonist that significantly decreases bodyweight and improves glucose and lipid homeostasis in obese mice. Our preliminary data have already led to a spinout company. However, the physiological signaling mechanisms of this receptor in AT and the CNS that shape systemic energy balance through peripheral calorie-burning and central control of food intake remain unknown. Thus, in HEAT-UP, we will delineate AT and CNS receptor circuits with single cell resolution and functionally test this signaling in 3D cultures of mouse and human AT. Tissue-specific contributions to whole-body metabolism will be assessed by combining our proprietary, selective agonist with state-of-the-art viral, genetic, and surgical manipulation of the receptor and neuronal wiring in AT and the CNS. Viral and genetic cell-labeling strategies will be used to characterize novel secretory cells that we found in mouse and human AT to contain the ligand for this receptor. Collectively, these studies will provide a comprehensive, physiological overview of a previously unknown fat-brain signaling axis and insight into its potential for counteracting metabolic diseases.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
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