Projektbeschreibung
Bekämpfung der mechanischen Resistenz bei Bauchspeicheldrüsenkrebs
Wachsende Tumore erzeugen aufgrund der verstärkten Zellproliferation und des Umbaus der extrazellulären Matrix mechanische Spannungen. Diese führen zum erhöhten Druck innerhalb des Tumors und zur Verengung der Blutgefäße, wodurch die Durchblutung und die Arzneimittelabgabe beeinträchtigt werden. Losartan, ein blutdrucksenkender Arzneistoff, kann bei Patientinnen und Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs die Gefäßkompression lindern und das Ansprechen auf die Chemotherapie verbessern. Mechanische Belastungen können jedoch auch eine Chemotherapieresistenz hervorrufen, wodurch die therapeutischen Ergebnisse beeinträchtigt werden. Das Ziel des ERC-finanzierten Projekts MechanoResistance lautet, die durch mechanische Verengung verursachte Chemotherapieresistenz zu untersuchen. Die Forschenden werden Bauchspeicheldrüsenkrebsmodelle nutzen, um die zugrundeliegenden Mechanismen unter Einsatz von modernsten biotechnischen und biologischen Verfahren zu erkunden. Nach der Validierung dieser Ergebnisse anhand von menschlichen Tumorbiopsien werden die innovativen Inhibitoren in Kombination mit Losartan und Immuntherapie als verbesserte Krebsbekämpfungsstrategie erprobt.
Ziel
Cancer progression is closely associated with generation of mechanical stresses that cause the compression of tumor vessels, drastically reducing delivery of drugs. My co-workers and I found that host cells and extracellular matrix in tumors generate these stresses. Furthermore, we identified the anti-hypertensive losartan to alleviate intratumoral stresses and decompress vessels, allowing drugs to enter the tumor. My colleagues tested losartan in pancreatic cancer patients and found improved responses to chemo-radiation. Nonetheless, losartan cannot alleviate all stresses, and my preliminary data indicate that they induce chemotherapy resistance (“mechanoresistance”). Thus, even though vessel decompression facilitates drugs entering the tumor, mechanoresistance renders cancer cells insensitive to drugs. Alleviating mechanoresistance is an urgent clinical need, but this mechanism has not been well studied and strategies to overcome it have not been developed successfully. To address this challenge, I will employ a mixture of cutting-edge bioengineering and biology methods to identify the intracellular mechanisms that promote mechanoresistance, using in vitro and mouse models of pancreatic cancer. I will then employ inhibitors/drugs of the identified mechanisms to overcome mechanoresistance in vitro and in vivo to determine if they increase the efficacy of chemotherapy. I will also confirm whether these drugs work more effectively with losartan or alone. Using the best performing regimen, I will assess the immunological effects and efficacy in combination with immunotherapy, which has yet to induce a benefit in pancreatic cancer trials. In parallel, in order to take this ground-breaking goal of improving pancreatic cancer therapy to the clinic, I will examine the existence of the same mechanoresistance mechanisms in human tumors. The project will introduce novel, patient-specific, therapeutic strategies to directly boost clinical trials in pancreatic cancer patients.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsGastgebende Einrichtung
1678 Nicosia
Zypern